Introduction

Le dropéridol, neuroleptique incisif apparenté à l'halopéridol, a été introduit en anesthésie dès sa mise sur le marché, comme composant majeur de la neuroleptanalgésie.

L'évolution des techniques d'anesthésie a peu à peu fait reculer son usage comme agent principal de l'anesthésie, mais l'exploitation de certaines de ses propriétés, en particulier antiémétiques, lui a permis de conserver une place dans la pharmacopée anesthésique.

Par ailleurs, il est largement utilisé pour le contrôle rapide des états d'agitation aiguë de cause psychiatrique.

L'étude de sa pharmacologie reste donc d'actualité, et il garde un intérêt comme adjuvant de l'anesthésie.

En IV: 

• Début d'action: 3-10 minutes
• effet de pointe: 30 minutes
• Durée d'effet: 120-240 minutes

Indication

• Prémédication : sédation.
• Prévention et traitement des nausées et vomissements postopératoires.
• Sédation postopératoire.
• Préparation aux examens d’investigation (endoscopie…).
• Agent de neuroleptanalgésie.
• Agent potentialisateur des autres anesthésiques.

Propriétés physicochimiques. Présentation

Le dropéridol ou déhydrobenzpéridol est un antipsychotique neuroleptique d'action courte, dérivé de la tétrahydropyridine, de la famille des butyrophénones, décrit par Janssen en 1963.

Le dropéridol est une molécule basique et lipophile.

Il se présente en solution injectable à la concentration de 5 mg/ml (Droleptan®, laboratoire Janssen), soit 50 mg par ampoule de 10 ml.

Solution injectable IV à 2,5 mg/ml :  Ampoules de 1 ml, boîte de 10.

Les ampoules doivent être conservées à l'abri de la lumière.

Pharmacocinétique

L'absorption du dropéridol par voie intramusculaire de même que par voie orale est rapide (environ 20 et 60 minutes respectivement).

La décroissance de la concentration plasmatique se fait selon un modèle tricompartimental avec une demi-vie d'élimination moyenne de 104 minutes, une clairance d'élimination de 14 ml·kg-1·min-1, ce qui en fait un composé à fort coefficient d'extraction hépatique, et un volume de distribution à l'équilibre de 1,41·kg-1.

Le dropéridol est presque entièrement métabolisé (moins de 1 % de produit natif dans les urines).

Son excrétion biliaire est significative (10 % trouvés dans les fèces).

Sa vitesse d'élimination dépend de la vitesse de retour des compartiments profonds vers le compartiment central.

La cinétique du dropéridol est linéaire dans les zones thérapeutiques habituelles, et indépendante du poids entre 48 et 90 kg et de l'âge entre 14 et 65 ans.

Elle n'explique pas la durée clinique de l'effet (environ 1 heure 30 minutes après une injection intraveineuse directe), ni les effets secondaires retardés.

Il faut pour cela évoquer soit une action prolongée au niveau des récepteurs, soit une rétention intracérébrale du dropéridol.

 

Propriétés pharmacodynamiques

 Son excrétion biliaire est significative (10 % trouvés dans les fèces).

 Sa vitesse d'élimination dépend de la vitesse de retour des compartiments profonds vers le compartiment central.

 La cinétique du dropéridol est linéaire dans les zones thérapeutiques habituelles, et indépendante du poids entre 48 et 90 kg et de l'âge entre 14 et 65 ans.

 Elle n'explique pas la durée clinique de l'effet (environ 1 heure 30 minutes après une injection intraveineuse directe), ni les effets secondaires retardés.

 Il faut pour cela évoquer soit une action prolongée au niveau des récepteurs, soit une rétention intracérébrale du dropéridol.

Effets centraux

Le dropéridol est un antagoniste des effets des stimulants dopaminergiques.

Ceci explique ses propriétés antipsychotiques.

Il antagonise les vomissements induits par l'apomorphine et révèle des propriétés adrénolytiques.

Des tests chez l'animal ont permis de confirmer que le dropéridol est un neuroleptique puissant et de durée d'action relativement brève .

Comme les autres neuroleptiques, il entraîne chez l'homme les symptômes suivants :

• suppression des mouvements spontanés et du comportement diversifié, tandis que les réflexes médullaires et les attitudes d'évitement de la douleur sont préservés ;
• diminution de l'initiative et perte d'intérêt pour l'environnement ;
• diminution des manifestations d'émotion ou d'affectivité.

L'action sédative et hypnotique du dropéridol est faible, à tel point que l'association de cet agent à des analgésiques centraux puissants permet la réalisation d'anesthésies vigiles, l'opéré restant lucide et coopérant.

Le dropéridol peut induire un syndrome extrapyramidal et cataleptique plus ou moins marqué.

Cet effet indésirable sera décrit plus en détail ultérieurement

Effets cardiovasculaires

A la dose de 0,15 mg/kg IV, le dropéridol induit une diminution marquée de la précharge par augmentation de la capacitance veineuse, qui entraîne une chute de la pression artérielle moyenne sans action sur les résistances vasculaires systémiques.

Les modifications précoces et transitoires observées (augmentation de la fréquence cardiaque et de la contractilité myocardique) peuvent être rattachées à un bref relargage de catécholamines.

Le dropéridol doit être utilisé avec une grande prudence chez le sujet hypovolémique.

Effets respiratoires

Le dropéridol, à la dose de 0,3 mg/kg, n'a pas d'effet dépresseur sur les centres respiratoires .

Il faut remarquer à ce propos que l'index thérapeutique de cet agent est très élevé, et sa toxicité faible.

Effets antiémétiques

Les effets antiémétiques par son action sur les centres dopaminergiques, où il exerce un effet semblable à celui du métoclopramide.

Les NVPO sont déclenchés par la stimulation d'un centre du vomissement situé dans la partie caudale du quatrième ventricule cérébral (partie dorsale de la formation réticulée latérale au niveau du bulbe).

Cette stimulation se fait en partie par l'intermédiaire de l'activation d'une zone " gâchette " (" chemoreceptor trigger zone "), située dans l'area postrema, petite structure en forme de U placée juste en arrière du centre du vomissement.

L'area postrema est située en dehors de la barrière hématoméningée et reçoit aussi bien les stimulations chimiques provenant du sang que du liquide céphalo-rachidien (LCR).

C'est dans cette région que se terminent les afférences vagales et vestibulaires, puissants stimuli émétisants.

Les neuromédiateurs impliqués dans la commande des nausées et vomissements sont la dopamine et la 5-hydroxytryptamine, ce qui explique l'effet antiémétique du dropéridol.

Potentialisation. Synergie d'action

Pas de potentialisation des analgésiques centraux administrés concurremment, mais semble prolonger leur durée d'action (mécanisme inconnu).

Peut être mis à profit dans la période périopératoire pour la prévention par exemple du delirium tremens, ou pour diminuer les doses nécessaires d'agents anesthésiques chez les patients alcooliques chroniques.

L'index thérapeutique élevé permet d'adapter par titration de l'effet les doses nécessaires à chaque patient dans cette indication : ces doses peuvent en effet varier considérablement, de quelques mg à plusieurs dizaines de mg en IVD, ces posologies pouvant être répétées.

Effets divers

Bien que l‘HTM et le syndrome malin des neuroleptiques aient des traits communs, le dropéridol à la concentration de 10 mol·l-1 (en clinique, la concentration dépasse rarement 6 mol·l-1) n'induit pas de contracture sur le muscle squelettique d'homme, et n'augmente pas la contracture induite par l'halothane, la succinylcholine ou la caféine.

Ce fait confirme l'innocuité du dropéridol chez les sujets à risque d‘HTM.

Le frisson POSTOP est responsable d'une augmentation brutale et importante de la consommation d‘O2, parfois difficile à assumer par les patients porteurs d'une cardiopathie.

Le dropéridol diminue la réponse thermorégulatrice et son usage a ainsi pu être proposé pour prévenir la survenue du frisson postopératoire.

Actuellement cependant, l'attitude la plus couramment adoptée est le réchauffement progressif en salle de réveil d'un patient en ventilation contrôlée, ce qui permet d'adapter l'apport d'oxygène à la demande.

Effets secondaires indésirables

Aux doses couramment utilisées en prémédication, le dropéridol peut provoquer des crises dyskinétiques parfois impressionnantes, surtout chez l'enfant.

La fréquence de ce phénomène a été estimée à environ 5 % , et a contribué à la diminution de l'usage du dropéridol comme agent de prémédication. Il est important de noter que ces effets secondaires peuvent être retardés

Le dropéridol, à des doses inférieures à 1 mg/kg, peut également entraîner une akathisie (impossibilité de s'asseoir ou de rester assis) survenant 1 heure 30 minutes environ après l'injection , de même lorsqu'il est associé au métoclopramide.

Le traitement actuel des crises d'akathisie semble être le propranolol, 10 à 15 mg per os, plus efficace que les anticholinergiques.

Utilisation en anesthésie

Prémédication

La principale fonction de la prémédication anesthésique est de minimiser l'anxiété préopératoire, et d'amener en salle d'opération un patient calme et coopérant.

L'indifférence à l'environnement induite par le dropéridol, jointe à un effet hypnotique observé surtout aux doses élevées, en a fait dans les années 1970 un agent de prémédication apprécié.

Comparativement au diazépam, (même un placebo) il et moins hypnotique et beaucoup moins anxiolytique.

Le dropéridol ne semble, par conséquent, pas pouvoir être utilisé seul pour la prémédication anesthésique. Par contre, lorsque l'on recherche une prémédication fortement sédative, comme en chirurgie cardiaque par exemple, son association au midazolam a pu donner toute satisfaction.

Neuroleptanalgésie (NLA)

L'association d'un neuroleptique et d'un morphinique réalise un état de catalepsie associant immobilité et analgésie, décrit dès le début des années 1950 par Huguenard, et repris une dizaine d'années plus tard par De Castro et Mundeleer sous le terme de neuroleptanalgésie.

La combinaison la plus populaire a été le dropéridol associé au fentanyl (combinaison commercialisée dans certains pays sous le nom d'Innovar®), qui assurait une meilleure stabilité hémodynamique et était d'un maniement plus aisé que les " cocktails lytiques ", mélanges de phénothiazines et de morphiniques (mépéridine).

La stabilité hémodynamique induite par la NLA a été contestée, et on a ainsi pu décrire accès hypertensifs et tachycardies.

Ces techniques induisent des dépressions souvent prolongées du SNC, ce qui les a pratiquement fait abandonner

Par contre, leur association au N2o et à des curares a grandement contribué à l'essor de l'anesthésie balancée. Longtemps utilisée sous sa forme pure pour la réalisation de certains examens endoscopiques ou radiologiques, la NLA a progressivement été abondonnée au profit d'associations utilisant des produits de durée d'action plus brève que le dropéridol.

Administration péridurale

L'administration péridurale de dropéridol associé à la morphine réduit la fréquence des effets secondaires induits par celle-ci (NVPO, prurit, hypoTA).

Utilisation dans la prévention des NVPO

A quel moment administrer le dropéridol ?

Le meilleur moment pour administrer le dropéridol dans la prévention des nausées et vomissements postopératoires reste l'objet de controverses.

L'administration précoce, avant ou juste après l'induction de l'anesthésie générale, et en tout cas avant l'incision chirurgicale, est fondée sur l'hypothèse qu'un blocage précoce des récepteurs de la " trigger zone " préviendrait leur activation pendant la chirurgie, et de ce fait diminuerait la fréquence des vomissements postopératoires.

Néanmoins, dans un certain nombre d'études le dropéridol était administré à la fin de la chirurgie avec une efficacité réelle sur la prévention des nausées.

Il peut sembler logique d'administrer un agent dépresseur du système nerveux central plutôt au début qu'à la fin de l'anesthésie, sauf éventuellement lorsque la durée de celle-ci est supérieure à la durée d'action de cet agent, soit environ deux heures.

Quelle est la dose optimale ?

Du fait des effets secondaires du dropéridol, et en particulier de la prolongation du séjour en salle de réveil parfois observée , il semble utile de préciser la dose optimale à administrer pour prévenir nausées et vomissements.

Des doses relativement faibles (0,25 à 2 mg ; 10 à 20 g/kg) sont suffisantes pour prévenir efficacement nausées et vomissements. Il est par conséquent inutile de dépasser ces posologies dans cette indication.

Effets secondaires

L'adjonction de faibles doses de dropéridol (10 à 50  g/kg), à visée antiémétique, au protocole d'anesthésie retarde le réveil et diminue de façon significative les performances psychomotrices évaluées par des tests d'aptitude à la rue.

En anesthésie ambulatoire, cet effet doit être mis en balance avec le temps gagné par la prévention des nausées et vomissements.

Des phénomènes extrapyramidaux et un effet anxiogène ont pu être décrits même aux faibles doses utilisées ici.

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie

Les propriétés antiémétiques du dropéridol ont pu le faire proposer pour le traitement des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie anticancéreuse.

De nos jours, on lui préfère le plus souvent les inhibiteurs de la 5-hydroxytryptamine au niveau des récepteurs S3 (5-HT3), tels l'ondansétron (Zophren®), dont l'efficacité dans cette indication a souligné le rôle majeur de la sérotonine comme neuromédiateur des nausées et vomissements chimio-induits.

Traitement des états d'agitation aiguë

Les propriétés neuroleptiques puissantes du dropéridol (neuroleptique dit incisif), en font un agent de choix du traitement des états d'agitation psychomotrice et d'agressivité .

Les doses nécessaires sont extrêmement variables d'un sujet à l'autre, souvent importantes, de l'ordre de 25 à 100 mg intramusculaires par 24 heures.

Compte tenu des effets hémodynamiques du dropéridol, il convient, avant d'en administrer des doses parfois massives, d'être certain que l'agitation est bien d'origine psychiatrique et ne peut être rapportée à une cause organique, et que par ailleurs le sujet n'est pas hypovolémique (déshydratation aiguë de certains états d'agitation, en particulier le delirium tremens).

INDICATION (Vidal 2020)

• Prévention et traitement des nausées et vomissement postopératoires (NVPO) chez les adultes, et en seconde intention chez les enfants (âgés de 2 à 11 ans) et les adolescents (âgés de 12 à 18 ans).
• Prévention des nausées et vomissements induits par les morphiniques en analgésie auto-contrôlée, en post-opératoire, chez l'adulte (PCA).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (Vidal 2020)

Prévention et traitement des nausées et vomissements post-opératoires (NVPO).

Adultes : 0,625 mg à 1,25 mg (1,25 à 2,5 ml).

Patients âgés (plus de 65 ans) : 0,625 mg (1,25 ml).

Insuffisants rénaux/hépatiques : 0,625 mg (1,25 ml).

Enfants (âgés de 2-11 ans) et adolescents (âgés de 12-18 ans) : de 10 à 50 microgrammes/kg (jusqu'à un maximum de 1,25 mg).

Enfants (âgés de moins de 2 ans) : non recommandé.

En prévention des NVPO, le dropéridol, du fait de ses propriétés anti-émétiques, est indiqué chez les patients présentant un risque modéré à sévère de NVPO. Le risque doit être évalué à l'aide d'échelles ou de scores standards validés, tels que le score simplifié d'Apfel.

Il est recommandé d'administrer le dropéridol 30 minutes avant la fin prévue de la chirurgie. Si nécessaire, l'administration pourra être réitérée toutes les 6 heures.

Chez l'adulte, la prévention des vomissements précoces et des nausées tardives est améliorée par l'administration de doses allant de 0,75 mg à 1,25 mg maximum.

Chez l'adulte et l'enfant, l'administration de doses supérieures s'accompagne d'un risque accru de sédation et de somnolence.

Prévention des nausées et vomissements induits par les morphiniques administrées en analgésie auto-contrôlée, en postopératoire (PCA).

Adultes : 15 à 50 microgrammes par mg de morphine, sans dépasser une dose quotidienne maximale de 5 mg de dropéridol.

Patients âgés (plus de 65 ans) et insuffisants rénaux et hépatiques : aucune donnée n'est disponible.

Enfants (âgés de 2 à 11 ans) et adolescents (âgés de 12 à 18 ans) : le dropéridol n'est pas indiqué dans la PCA.

Chez les patients pouvant présenter un risque d'arythmies ventriculaires, une oxymétrie du pouls doit être effectuée pendant l'administration et pendant les 30 minutes qui suivent une injection intraveineuse unique.

CONTRE-INDICATIONS

• hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients ;
• hypersensibilité aux butyrophénones ;
• allongement connu ou suspecté de l'intervalle QT (QTc > 450 ms chez les femmes et > 440 ms chez les hommes). Ceci inclut les patients présentant un syndrome du QT long congénital, les patients ayant des antécédents familiaux d'allongement congénital de l'intervalle QT ainsi que les patients traités concomitamment avec des médicaments connus pour leur risque de provoquer des torsades de pointes par allongement de l'intervalle QT (voir rubrique Interactions) ;
• hypokaliémie ou hypomagnésémie ;
• bradycardie (fréquence cardiaque < 55 battements par minute) ;
• traitement concomitant connu pour induire une bradycardie ;
• phéochromocytome ;
• états comateux ;
• maladie de Parkinson ;
• dépression sévère.

Présentation

COMPRIME: 200 mg/cp

Excipients : amidon de pomme de terre, lactose, méthylcellulose, silice hydratée, talc, stéarate de magnésium.

GELULE: 50 mg/gellule

Excipients : lactose monohydraté, méthylcellulose (E461), talc, stéarate de magnésium. Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (E171).

.SOLUTION BUVABLE:  25 mg/5 ml

Excipients : acide chlorhydrique concentré, hydroxyéthylcellulose, cyclamate de sodium, acide sorbique, parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle, acide citrique monohydraté, arôme citron, eau purifiée.

Indication

Comprimé :

États psychotiques aigus.États psychotiques chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques : délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques).

Solution injectable :

Traitement de courte durée des états d'agitation et d'agressivité au cours des états psychotiques aigus et chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques : délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques).

Gélule et solution buvable sans sucre :

Traitement symptomatique de courte durée de l'anxiété de l'adulte en cas d'échec des thérapeutiques habituelles.Troubles graves du comportement (agitation, automutilations, stéréotypies) chez l'enfant (de plus de 6 ans pour la gélule), notamment dans le cadre des syndromes autistiques.

Posologie

Comprimé :

Réservé à l'adulte.Voie orale.La posologie journalière est de 200 à 1000 mg

Solution injectable :

Réservé à l'adulte.Voie injectable IM.La posologie est de 400 à 800 mg/j, pendant 2 semaines.

Gélule et solution buvable sans sucre :

Voie orale (solution buvable : utiliser le godet).

Adulte :Traitement symptomatique de courte durée de l'anxiété de l'adulte en cas d'échec des thérapeutiques habituelles :La posologie journalière est de 50 à 150 mg pendant 4 semaines au maximum.

Enfant (de plus de 6 ans pour la gélule) :Troubles graves du comportement (agitation, automutilations, stéréotypies), notamment dans le cadre des syndromes autistiques :La posologie journalière est de 5 à 10 mg/kg.

Contre indication

• Hypersensibilité au sulpiride ou à l'un des autres constituants du produit.
• Tumeurs prolactinodépendantes (par exemple adénome hypophysaire à prolactine et cancer du sein).
• Phéochromocytome, connu ou suspecté.
• Sultopride (neuroleptique, benzamide).
• Agonistes dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine, cabergoline, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramipexole, quinagolide, ropinirole), en dehors du cas du patient parkinsonien : cf Interactions

Présentation

• Comprimé pelliculé sécable à 25 mg (blanc) :  Étui de 20. 
• Comprimé pelliculé sécable à 100 mg (blanc) :  Étui de 20. 
• Solution buvable à 4 % :  Flacon compte-gouttes de 30 ml (1200 gouttes).

Modèle hospitalier :

• Flacon de 125 ml avec seringue doseuse (5000 gouttes).
• Solution injectable IM à 25 mg/ml :  Ampoules de 1 ml, boîte de 5.

Indication

Comprimés à 25 mg et à 100 mg :

• États psychotiques aigus.
• États psychotiques chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques : délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques). 
• En association avec un antidépresseur, traitement de courte durée de certaines formes sévères d'épisode dépressif majeur. Cette association ne peut se faire que pendant la période initiale du traitement, soit pendant 4 à 6 semaines.

Solution buvable à 4 % :

Adulte :

• États psychotiques aigus. 
• États psychotiques chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques : délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques).
• En association avec un antidépresseur, traitement de courte durée de certaines formes sévères d'épisode dépressif majeur. Cette association ne peut se faire que pendant la période initiale du traitement, soit pendant 4 à 6 semaines.

Enfant de plus de 3 ans :

• Troubles graves du comportement de l'enfant avec agitation et agressivité.
• Solution injectable IM à 25 mg/ml :
• Traitement de courte durée des états d'agitation et d'agressivité au cours des états psychotiques aigus et chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques : délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques).

Posologie

Comprimés à 25 mg et à 100 mg et Solution buvable à 4 % : 25 à 200 mg/j.

Dans certains cas exceptionnels, la posologie pourra être augmentée jusqu'à 400 mg/j maximum.

Enfant de plus de 3 ans : 0,5 à 2 mg/kg/j.

Solution injectable IM à 25 mg/ml :Réservé à l'adulte.Voie injectable IM.  : 25 à 200 mg/j maximum.

Contre indication

• Hypersensibilité à la lévomépromazine ou à l'un des autres constituants. 
• Risque de glaucome par fermeture de l'angle. 
• Risque de rétention urinaire lié à des troubles urétroprostatiques. 
• Antécédent d'agranulocytose.
• Sultopride ; agonistes dopaminergiques sauf lévodopa (amantadine, apomorphine, bromocriptine, cabergoline, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramipexole, quinagolide, ropinirole), en dehors du cas du patient parkinsonien : cf Interactions.

Présentation

Solution injectable à 5 mg/ml :  Ampoules de 1 ml, boîte de 5

Comprimé (blanc) :  Boîte de 40, sous plaquettes thermoformées.

Solution buvable :  20 mg/ml sol buv

Solution buvable à 2 mg/ml :   Flacon compte-gouttes de 15 ml (300 gouttes) avec bouchon de sécurité-enfant.

Comprimé à 5 mg (rose) :  Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.

Indication

• Traitement de courte durée des états d'agitation et d'agressivité au cours des états psychotiques aigus et chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques : délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques).
• Vomissements lors de traitements antimitotiques post-radiothérapiques.

Posologie

Réservé à l'adulte. (Voie injectable IM ou IV).

La posologie minimale efficace sera toujours recherchée. Si l'état clinique du patient le permet, le traitement sera instauré à dose faible, puis augmenté progressivement par paliers.La posologie est de 1 à 4 ampoules par jour par voie intramusculaire.

Vomissements lors de traitements antimitotiques post-radiothérapiques :

• Voie intramusculaire : 1 ampoule à 5 mg.
• Voie intraveineuse : 1 ampoule à 5 mg en perfusion, à renouveler éventuellement 2 à 3 fois par jour.

Contre indication

Absolues :

• Hypersensibilité connue à l'halopéridol ou à l'un des composants de la solution.
• État comateux, dépression du système nerveux central due à l'alcool ou à d'autres agents dépresseurs, lésions connues des noyaux gris centraux.
• Agonistes dopaminergiques (amantadine, bromocriptine, entacapone, quinagolide, lisuride, pergolide, piribédil, ropinirole, cabergoline, pramipexole, apomorphine) en dehors du cas du patient parkinsonien ; sultopride : cf Interactions

Relatives :

• Allaitement.
• Alcool ; lithium ; lévodopa ; 
• médicaments donnant des torsades de pointes : antiarythmiques de classe I a (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et de classe III (amiodarone, ibutilide, dofétilide, sotalol), 
• certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, dropéridol), 
• et autres médicaments tels que : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, mizolastine, vincamine IV, halofantrine, pentamidine, sparfloxacine, moxifloxacine... ; 
• agonistes dopaminergiques (amantadine, bromocriptine, entacapone, quinagolide, lisuride, pergolide, piribédil, ropinirole, cabergoline, pramipexole, apomorphine) chez le parkinsonien.

Présentation

Comprimé pelliculé sécable à 25 mg (orangé) :  Étui de 50.

• Comprimé pelliculé sécable à 100 mg (orangé) :  Étui de 30.
• Solution buvable à 4 % :  Flacon compte-gouttes de 30 ml (1200 gouttes).

Modèle hospitalier :

• Flacon de 125 ml avec seringue doseuse (5000 gouttes).
• Solution injectable à 25 mg/5 ml :  Ampoules de 5 ml, bte de 5

Indication

Voie orale :

Adulte : 

• États psychotiques aigus.
• États psychotiques chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques : délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques).
• Enfant de plus de 6 ans (comprimés à 25 mg et à 100 mg) et enfant de plus de 3 ans (solution buvable) :
• Troubles graves du comportement de l'enfant avec agitation et agressivité.

Voie injectable :

Traitement de courte durée des états d'agitation et d'agressivité au cours des états psychotiques aigus et chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques : délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques).

Préparation à l'anesthésie, anesthésie potentialisée.

Posologie

Voie orale :

• la posologie est de 25 à 300 mg/jour, soit 25 à 300 gouttes/jour pour la solution buvable.
• Dans certains cas exceptionnels, la posologie pourra être augmentée jusqu'à 600 mg/jour maximum.
• Enfant de plus de 6 ans: la posologie est de 1 à 5 mg/kg/jour, soit 1 à 5 gouttes/kg/jour pour la solution buvable.

Voie injectable :

• Réservé à l'adulte.Voie injectable IM ou IV en perfusion.La posologie est de 25 à 50 mg par injection, à renouveler en cas de besoin, sans dépasser la dose de 150 mg par jour.

Contre indication

• Hypersensibilité à la chlorpromazine ou à l'un des autres constituants.
• Risque de glaucome par fermeture de l'angle.
• Risque de rétention urinaire liée à des troubles urétroprostatiques.
• Antécédent d'agranulocytose.
• Hypersensibilité ou intolérance au gluten, en raison de la présence d'amidon de blé (gluten) pour les comprimés à 25 mg et à 100 mg.
• Sultopride ; agonistes dopaminergiques sauf lévodopa (amantadine, apomorphine, bromocriptine, cabergoline, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramipexole, quinagolide, ropinirole), en dehors du cas du patient parkinsonien.

Introduction

 L'acétylcholine, abrégée en ACh, est un neurotransmetteur qui joue un rôle important aussi bien dans le système nerveux central, où elle est impliquée dans la mémoire et l'apprentissage, que dans le système nerveux périphérique, notamment dans l'activité musculaire et les fonctions végétatives. L'acétylcholine est un ester produit par l'enzyme choline acétyltransférase à partir de l'acétyl-CoA dont l'action est médiée par les récepteurs nicotiniques et muscariniques.

 L'acétylcholine, abrégée en ACh, est un neurotransmetteur qui joue un rôle important aussi bien dans le SNC, où elle est impliquée dans la mémoire et l'apprentissage, que dans le SNP, notamment dans l'activité musculaire et les fonctions végétatives.

 L'acétylcholine est un ester produit par l'enzyme choline acétyltransférase à partir de l'acétyl-CoA dont l'action est médiée par les récepteurs nicotiniques et muscariniques.

 Avant l’anesthésie =>diminution des sécrétions salivaires et des réflexes vagaux.

 Ces indications ont en grande partie disparu avec les nouveaux médicaments anesthésiques.

 Par ailleurs, les nombreux effets secondaires des vagolytiques expliquent leur moindre utilisation comme agents de prémédication.

 En conséquence, l’administration d’un vagolytique avant une anesthésie n’est plus systématique, mais réservée à des indications particulières

 Trois médicaments vagolytiques ou parasympatholytiques peuvent être utilisés en prémédication,

• ­l’atropine,
• ­la scopolamine (hyoscine) ­coliques hépatiques, douleurs spasmodiques, mal des transports, occlusions intestinales, râles agoniques.
• ­et le glycopyrrolate

Origine

 Les vagolytiques naturels, atropine et scopolamine, sont des alcaloïdes de plantes appartenant à la famille des solanacées :

­Atropa belladona et Datura stramonium pour l’atropine,

­Hyoscyamus niger et Scopolia carniolica pour la scopolamine.

Mécanisme d’action

 Les vagolytiques sont des antagonistes compétitifs des récepteurs cholinergiques muscariniques.

 Ils empêchent l’accès de l’acétylcholine aux récepteurs et bloquent les effets liés à leur activation.

 La fixation se fait sans spécificité sur les cinq types de récepteurs muscariniques.

 Les vagolytiques n’ont pas d’effet ganglioplégique ; leur action sur les récepteurs cholinergiques nicotiniques est faible, voire négligeable

Pharmacocinétique

 L’atropine et la scopolamine traversent facilement les membranes cellulaires, en particulier la barrière hémato-encéphalique, ce qui explique leurs effets centraux potentiels.

 L’absorption gastrique des vagolytiques est faible en raison de leur ionisation importante (pKa de l’atropine = 9,8).

 L’absorption est plus importante au niveau de l’intestin grêle, ce qui permet l’administration orale de l’atropine, surtout chez l’enfant.

 Après injection intramusculaire l’atropine atteint son pic plasmatique en 30 à 90 min.

 Son élimination est assez rapide (demi-vie de 2 à 3 heures), sauf chez le sujet âgé où l’élimination est retardée par diminution de la clairance plasmatique totale.

Pharmacodynamie

 Les trois vagolytiques ont des effets pharmacodynamiques sensiblement identiques, mais il existe quelques différences cinétiques et d’intensité de leurs effets vagolytiques.

SNC

 Les effets centraux de l’atropine sont négligeables aux doses inférieures à 1 mg chez l’adulte et il est exceptionnel d’observer un syndrome anticholinergique central, qui est caractérisé par une agitation, des troubles de la conscience et des hallucinations.

 Les faibles doses intraveineuses d’atropine renforcent le tonus parasympathique par stimulation préférentielle des récepteurs muscariniques centraux des centres parasympathiques.

 Les effets centraux sont nettement plus importants pour la scopolamine, qui entraîne les effets suivants : amnésie, sédation, somnolence, sommeil sans rêves, diminution du sommeil paradoxal.

 La scopolamine peut induire une agitation et un état confusionnel paradoxal, surtout chez le sujet âgé.

 Les vagolytiques bloquent tous les effecteurs parasympathiques périphériques, (glandes exocrines, des muscles lisses, du cœur que des ganglions et neurones intramuraux du tube digestif).

 La différence dans leur action sur les organes cibles périphériques s’explique  par l’importance relative du tonus parasympathique dans la régulation des organes périphériques.

 Ainsi l’action sur la sécrétion gastrique et la motilité intestinale nécessite des doses importantes de vagolytiques.

 Au contraire, les sécrétions salivaires, bronchiques et sudorales sont plus sensibles à leur action.

cardiovasculaire

 L’effet cardiovasculaire principal des vagolytiques est l’accélération de la fréquence cardiaque par blocage des récepteurs M2 du nœud sinusal. Cet effet est moins marqué chez le sujet âgé.

 L’effet de l’atropine sur la fréquence cardiaque est parallèle à l’évolution de sa concentration plasmatique.

 Les vagolytiques n’ont pas d’effet sur la vasomotricité ; les variations éventuelles de la pression artérielle sont liées à la tachycardie.

 Des doses faibles d’atropine peuvent entraîner une bradycardie, et le mécanisme, central ou périphérique, de cet effet parodoxal n’est pas éclairci.

Oculaire

 Au niveau oculaire, les vagolytiques entraînent une mydriase et une paralysie de l’accommodation, à l’origine d’une photophobie par défaut de régulation de la quantité de lumière admise dans la chambre postérieure.

 L’atropine n’a pas d’effet direct sur la pression intraoculaire.

 La seule contre-indication est le glaucome à angle fermé non traité.

 Dans cette situation l’atropine pourrait déclencher une augmentation aiguë de la pression intraoculaire.

Respiratoire

 L’atropine par action sur les récepteurs M3 des muscles lisses bronchiques entraîne une bronchodilatation qui se traduit par une légère augmentation de l’espace mort physiologique.

 Elle inhibe la clairance mucociliaire et diminue les sécrétions bronchiques.

Muscle lisse

 Les vagolytiques réduisent la motilité et le tonus du tube digestif.

 Les effets sur les autres muscles lisses des voies biliaires et des voies urinaires n’ont habituellement pas de traduction clinique.

 Chez le patient ayant un adénome de la prostate, le blocage par l’atropine des récepteurs muscariniques du détrusor de la vessie et du sphincter interne de l’urètre, peut entraîner une rétention aiguë d’urine

Intensité des effets pharmacologiques des vagolytiques

Effets secondaires

 Sécheresse buccale, gêne pharyngée

 Relâchement du sphincter du bas œsophage, diminution de la motilité intestinale

 Rétention urinaire (adénome de la prostate)

 Épaississement des sécrétions bronchiques, diminution de l’activité des cellules ciliaires trachéobronchiques, augmentation de l’espace mort anatomique

 Tachycardie, troubles du rythme cardiaque

 Trouble de l’accommodation oculaire, vision trouble, dilatation pupillaire (glaucome à angle fermé)

 Augmentation du tonus sympathique

 Syndrome cholinergique central (agitation, confusion, hallucinations, somnolence, coma)

Indications

 L’atropine peut être administrée par voie orale, transmuqueuse(nasale, su blinguale, rectale), intramusculaire et intraveineuse.

 L’effet antisialagogue est peu utile actuellement.

 Si cet effet est recherché, il est préférable d’administrer l’atropine par voie intraveineuse immédiatement avant l’induction.

L’effet antisialagogue

 Les principales indications de l’effet antisialagogue sont l’obésité, le tabagisme important, la chirurgie stomatologique, et l’administration de kétamine à doses hypnotiques.

 L’emploi de kétamine à doses analgésiques ne nécessite pas de blocage des sécrétions oropharyngées.

 L’atropine abolit les réflexes vagaux liés à différentes stimulations :

• sinus carotidien,
• réflexe oculocardiaque,
• stimulation péritonéale,
• stimulation des voies aériennes supérieures.

Cardiaque

 La prévention, grâce à l’administration intramusculaire d’atropine, des troubles du rythme cardiaque liés à une stimulation vagale excessive est inconstante et incomplète.

 Lorsque cet effet est recherché, il faut injecter l’atropine en I.V. immédiatement avant l’induction anesthésique.

 Pour un effet vagolytique cardiaque il faut une dose plus proche de 15 μg/kg que de 10 μg/kg.

 A l’inverse, l’atropine intramusculaire à la dose de 0,5 mg chez l’adulte peut favoriser la survenue de troubles du rythme cardiaque (rythme nodal, fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires, voire fibrillation ventriculaire) par une stimulation parasympathique centrale.

 Les troubles du rythme cardiaque sont favorisés par l’atropine dans certains troubles de la conduction.

 Par exemple, dans le syndrome de Wolff-Parkinson-White, l’atropine peut parfois déclencher une tachycardie supraventriculaire.

 L’atropine peut être utile en cas de bradycardie liée à un traitement par les β-bloquants.

Ophtalmologie

 la prévention du réflexe oculocardiaque ne justifie pas l’administration préopératoire d’atropine.

 Celle-ci est administrée au début de l’intervention, ou même au moment de la survenue de la bradycardie seulement.

 Le meilleur traitement du réflexe oculocardiaque est l’arrêt de la stimulation chirurgicale associée à la douceur des tractions sur le globe oculaire et les muscles extrinsèques de l’œil.

Posologie

­