2.6.1.2. Péthidine (DOLOSAL®)

Pharmacocinétique

La T_½ d'élimination et le Vd sont intermédiaires entre ceux de la morphine et du fentanyl 

Liaison aux protéines plasmatiques environ 40 %

Sa distribution est rapide dans les tissus les plus vascularisés (T½ - 7,6 min). Le volume de distribution est compris entre 2,8 et 4,7 l/kg

T½ d'élimination 3,6 h pour pethidine et 8 h pour Norpethidine .

Les concentrations plasmatiques sont plus élevées chez les personnes âgées et la fixation plasmatique est inférieure .

 

Métabolisme

La biotransformation de la péthidine se réalise au niveau hépatique (cytochrome P 450) et fait intervenir :

• une N-déméthylation en norpéthidine,
• une hydrolyse en acide péthidinique et norpéthidinique,
• des réactions de N-oxydation et de parahydroxylation, plus accessoires .

Les métabolites sont conjugués puis éliminés dans les urines.

Le métabolite principal est la norpéthidine qui crée une analgésie (la moitié de celle de la péthidine) et qui est un puissant agent psychostimulant et convulsivant (deux fois supérieur à la péthidine).

Une accumulation dangereuse de norpéthidine peut être obtenue après administration de doses fortes ou cumulées de péthidine et/ou en cas d'insuffisance rénale et/ou après prise orale (effet du premier passage hépatique) .

Très peu de péthidine non métabolisée est éliminé directement dans les urines ; pour les pH habituels, la fraction est estimée à 5 % de la péthidine administrée.

L'excrétion de la péthidine et de la norpéthidine est augmentée par l'acidification de l'urine et réduite par l'alcalinisation de l'urine.

 

Pharmacodynamie

La puissance de la péthidine est faible et le rapport d'équianalgésie péthidine/morphine est de 1/10.

L'action se manifeste plus rapidement et dure moins longtemps que celle de la morphine.

Effet cardiovasculaire

Contrairement aux autres morphinomimétiques, la péthidine crée une dépression cardiovasculaire.

A doses équianalgésiques, l'hypotension artérielle de la péthidine est plus fréquente et plus profonde que celle de la morphine.

Plusieurs mécanismes sont impliqués dans cette dépression, en dehors de la sympatholyse centrale présente comme pour tous les morphiniques :

• La péthidine est le seul morphinomimétique susceptible d'exercer un effet dépresseur myocardique pour les doses utilisées cliniquement ; (100 et 200 fois celui de la morphine) .
• Cette dépression myocardique est due
  • à un effet stabilisant de membrane
  • et à une diminution de l'activité ATPasique.
• Réduction des résistances artérielles même en cas de diminution importante du débit cardiaque par histaminolibération .

bradycardie rare avec la péthidine , plutôt tachycardie qui peut être expliquée par l'effet atropinique de la péthidine et/ou par la sollicitation réflexe du système adrénergique par l'hypotension artérielle.

L'importance de ces effets hémodynamiques, dose-dépendants, limite considérablement l'utilisation de ce morphinique durant la période peropératoire et la marge thérapeutique est comprise entre 0,3 et 1,5 mg/kg.

L'activité atropinique rend compte de l'absence d'effet myotique et de la réduction des sécrétions salivaires et bronchiques.

Une étroite corrélation a été trouvée pour ce morphinique entre les concentrations plasmatiques et les effets pharmacologiques : l'analgésie apparaît pour des valeurs à partir de 400 ng/ml, la bradypnée à partir de 800 ng/ml  

Effet respiratoire

Elle a un effet dépresseur sur la respiration, antagonisé par l'administration de naloxone.

La norpéthidine, principal métabolite actif de la péthidine, est deux fois moins analgésique et est convulsivante.

Le chlorhydrate de péthidine traverse la barrière foetoplacentaire et passe dans le lait maternel.

Interactions

Des complications imprévisibles et difficilement explicables (délires, fièvres, agitation, catatonie, convulsions) ont été rapportées à la suite de l'administration de péthidine à des patients traités par les inhibiteurs des monoamines oxydases (IMAO)  .

Utilisation clinique et présentation

La péthidine n'est plus guère utilisée aussi bien en chirurgie générale qu'en obstétrique.

Les ampoules de 2 ml /100 mg.

0,5 et 1,5 mg/kg par voie IV, IM ou rectale par suppositoire.

Ne pas dépassée la dose unitaire de 300 mg per os (accumulation de norpéthidine: tremblements, agitations et convulsions ).

Plus courte durée d'action/morphine: réadministrations toutes les 2 à 3 h.

N.B: en raison de sa faible efficacité, de sa cinétique défavorable et de ses effets indésirables (syndrome sérotoninergique) la péthidine n'est plus utilisée.