6) Myorelaxants et leurs antagonistes

Claude Meistelman: Professeur des Universités, praticien hospitalier  Chef du service d'anesthésie-réanimation chirurgicale des hôpitaux de Brabois, centre hospitalier universitaire de Nancy, rue du M

Introduction

  • Plus de quatre siècles se sont écoulés entre la découverte par Sir Walter Raleigh d'un poison dans lequel les Indiens d'Amérique du Sud trempaient leur flèche et l'utilisation, par Griffith et Johnson en 1942, d'intocostrin ou d-tubocurarine pour provoquer un relâchement musculaire lors d'une anesthésie générale.
  • Dès 1943, Wintersteiner et Dutcher réussissaient à extraire des quantités suffisantes de d-tubocurarine à partir de chondodendron tomentosum pour débuter la commercialisation, ce qui a permis l'essor de l'anesthésie balancée.
  • Depuis la d-tubocurarine, de nombreux curares sont apparus mais la majorité des molécules actuellement disponibles chez l'homme est obtenue par synthèse.
  • La marge de sécurité des curares au cours de ces 50 dernières années s'est trouvée améliorée grâce à la synthèse de molécules présentant peu ou pas d'effets secondaires.
  • L'emploi des curares reste limité à l'anesthésie-réanimation, la présence d'un matériel d'intubation et d'assistance ventilatoire étant indispensable avant toute administration.

Propriétés générales des Curares non dépolarisants

Mode d'action

  • Les curares agissent essentiellement en se fixant sur les récepteurs cholinergiques nicotiniques de la jonction neuromusculaire.

Récepteur cholinergique

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  • Le récepteur nicotinique postsynaptique est constitué de cinq sous-unités protéiques arrangées en forme de rosette dont le centre devient perméable sous l'effet de l'agoniste approprié.
  • Deux sous-unités α sont identiques mais séparées par une unité β , les deux autres sous-unités sont appelées δ et ε.
  • Les récepteurs foetaux et extrajonctionnels possèdent une unité γ au lieu d'une unité ε .
  • Chacune de ces sous-unités est une protéine dont les deux terminaisons se trouvent du côté extracellulaire de la membrane.
  • Lorsque le récepteur est au repos, les domaines membranaires des cinq sous-unités se touchent de sorte que le récepteur ou canal est bouché.
  • La partie extracellulaire a la forme d'un entonnoir et constitue à peu près la moitié du récepteur.
  • Lorsque le récepteur est ouvert, la partie la plus étroite de l'entonnoir mesure 0,65 nm ce qui permet juste le passage des ions positifs comme le Na+ et le K+.
  • Le poids moléculaire du récepteur est d'environ 250 kDa.
  • La densité des récepteurs cholinergiques au niveau de la plaque motrice est d'environ 10 000/μm2 au niveau des crêtes des replis.
  • En revanche, la densité des récepteurs extrajonctionnels est faible (20μ/m2).
  • La molécule d'acétylcholine a une affinité particulière pour les sous-unités α .
  • Le récepteur ne devient activé que s'il y a deux molécules d'acétylcholine liées simultanément à chacune de ces deux sous-unités.
  • Il en résulte un changement de conformation des protéines du récepteur qui va provoquer l'ouverture du centre de la rosette et le passage des ions.
  • Le délai d'ouverture d'un canal est d'environ 10 μs pour une durée d'ouverture de 1 ms.
  • Les ions Na+ sont en quantité beaucoup plus importante à l'extérieur, ils sont attirés vers l'intérieur de la cellule en raison d'une part du potentiel intracellulaire négatif, et d'autre part du gradient de concentration favorable.
  • La sortie des ions K+ est freinée par le potentiel électrique négatif.
  • L'entrée d'ions positifs entraîne une dépolarisation dont l'amplitude dépendra du nombre de récepteurs activés et donc du nombre de vésicules d'acétylcholine libérées lors de la stimulation nerveuse.
  • Un quantum d'acétylcholine (10 000 molécules environ) active environ 1 700 récepteurs.
  • Sachant qu'il faut deux molécules d'acétylcholine par récepteur, 3 400 molécules environ vont être utilisées pour produire une dépolarisation de 0,5 à 1 mV, les autres molécules d'acétylcholine étant hydrolysées par l'acétylcholinestérase ou diffusant à l'extérieur de la fente synaptique.
  • Lors de l'arrivée d'un potentiel d'action dans la terminaison nerveuse, 200 quanta d'acétylcholine en moyenne sont libérés ce qui permet d'activer environ 340 000 récepteurs de la plaque motrice, ce qui est plus que suffisant pour produire un changement de potentiel au niveau de la plaque motrice appelé " potentiel de plaque ".
  • Ce potentiel a une amplitude d'au moins 40 à 50 mV au-dessus du potentiel de repos.
  • C'est ce potentiel de plaque qui donnera naissance à un potentiel d'action de la fibre musculaire.
  • En plus des phénomènes de libération par quanta, l'acétylcholine extravésiculaire pourrait atteindre la plaque motrice par un processus de fuite.

Canaux ioniques

  • Le potentiel de plaque va s'étendre à la zone périjonctionnelle qui se caractérise par un grand nombre de canaux sodiques qui peuvent être activés par un changement de potentiel électrique mais sont insensibles à l'acétylcholine.
  • Contrairement au récepteur cholinergique, ils sont orientés vers l'intérieur de la cellule et ne laissent passer que les ions Na+.
  • Le canal sodique en position de repos est fermé.
  • La dépolarisation les active ce qui attire encore plus de Na+ vers l'intérieur de la cellule et provoque l'activation de plus de canaux.
  • L'activation de ces canaux produit un potentiel d'action qui va se propager de proche en proche par activation d'autres canaux sodiques sur toute la longueur de la fibre musculaire.
  • Le processus se termine par une inactivation des canaux sodiques 1 à 2 ms après leur activation et l'ouverture des canaux potassiques permettant une sortie rapide d'ions K+ et la repolarisation membranaire.
  • Le potentiel d'action se propage vers les deux extrémités de la fibre musculaire, il provoque une ouverture des canaux calciques qui laissent entrer le calcium dans la fibre musculaire.
  • Les canaux calciques sont situés sur la membrane cellulaire, sur les culs-de-sac de cette membrane ainsi que sur la membrane du réticulum endoplasmique.
  • L'ouverture des canaux calciques provoque une arrivée soudaine de Ca++ intracellulaire qui inhibe l'action d'une protéine intracellulaire, la troponine, dont le rôle est d'empêcher l'interaction entre les filaments d'actine et de myosine.
  • Les deux protéines vont alors pouvoir former des ponts entre elles, ce qui aura pour effet de raccourcir les filaments, de les solidifier et d'entraîner la contraction musculaire.

Effets présynaptiques des curares non dépolarisants

  • Il existe des récepteurs nicotiniques cholinergiques au niveau des terminaisons nerveuses présynaptiques.
  • Le rôle de ces récepteurs serait de permettre un rétrocontrôle positif et la mobilisation des vésicules d'acétylcholine présynaptiques pour que sa libération soit maintenue lors des stimulations à haute fréquence.
  • L'acétylcholine augmenterait sa propre mobilisation par une activation des canaux calciques avec entrée de calcium qui se combinerait avec la calmoduline pour entraîner une inhibition de la synapsine I et un mouvement des vésicules vers les zones actives.
  • Plusieurs faits sont en faveur du rôle de ces récepteurs.
  • L'application d'acétylcholine directement au niveau de la plaque motrice n'entraîne pas de diminution de potentiel de plaque lorsque la fréquence est élevée.
  • De même, la quantité d'acétylcholine diminue peu lors d'une stimulation à haute fréquence alors que la présence d'un curare non dépolarisant accentue cette baisse.
  • Ces faits indiqueraient que l'épuisement en présence de faibles doses de curare non dépolarisant n'est pas un phénomène postsynaptique mais est lié au blocage de ces récepteurs présynaptiques.

 Effets sur le système nerveux autonome

  • Ces effets sont tous dose dépendants, additifs. Leur intensité n'est pas diminuée par le ralentissement de la vitesse d'injection.

Effet ganglioplégique

  • Cet effet est lié au blocage des récepteurs nicotiniques postsynaptiques situés au niveau ganglionnaire.
  • L'effet ganglioplégique a été observé essentiellement avec la d-tubocurarine, où il survient à des doses proches des doses curarisantes.
  • Il est quasiment inexistant avec les curares stéroïdiens, l'atracurium ou le mivacurium, car il faut des doses au moins 50 fois supérieures aux doses curarisantes.

Effets sur les récepteurs muscariniques

  • L'inhibition des récepteurs muscariniques M2 situés au niveau du noeud sinusal peut être responsable d'une tachycardie.
  • Les éventuelles propriétés vagolytiques d'un curare sont appréciées par le rapport DA50 vagolytique/DA50 curarisante.
  • Le rapport DA50 vagolytique/DA50 curarisante est aux environs de 4 pour le pancuronium alors qu'il est de 25 pour l'atracurium et 80 pour le vécuronium.
  • De tous les curares non dépolarisants, la gallamine est le plus vagolytique, le rapport étant égal à 0,6.
  • Il existe également des récepteurs présynaptiques muscariniques de type M2 au niveau des terminaisons noradrénergiques. Ces récepteurs auraient pour rôle de diminuer la libération de noradrénaline.
  • En bloquant ces récepteurs, le pancuronium et la gallamine augmenteraient la libération de noradrénaline ce qui majorerait la tachycardie liée à leurs propriétés vagolytiques.
  • D'autres récepteurs muscariniques de type M2 sont présents au niveau des interneurones dopaminergiques de type SIF (small intensely fluorescent). Ces neurones sont activés par l'acétylcholine libérée par les collatérales des fibres cholinergiques préganglionnaires.
  • La dopamine libérée par ces neurones entraîne une hyperpolarisation des neurones postganglionnaires adrénergiques, ce qui entraîne une inhibition de la transmission ganglionnaire.
  • Le bloc de ces récepteurs muscariniques induit par la gallamine et le pancuronium entraîne une facilitation de la transmission ganglionnaire et de l'activité sympathique.

Effets sur la libération et le recaptage de la noradrénaline

  • Le pancuronium et le fazadinium bloquent le recaptage neuronal de la noradrénaline (type 1) au niveau du muscle cardiaque et des fibres lisses. Bien que cet effet apparaisse pour de fortes doses, c'est ce mécanisme qui expliquerait l'éventuelle augmentation de concentration plasmatique des catécholamines observée chez certains patients, tels ceux porteurs d'un phéochromocytome.
  • Cet effet serait aussi à l'origine des interactions observées avec d'autres médicaments capables de bloquer le recaptage des catécholamines, tels les imipraminiques.
  • Des tachycardies, voire l'apparition de troubles du rythme, ont été décrits chez des patients traités de façon chronique par de l'imipramine et ayant été anesthésiés avec une association halothane-pancuronium.
  • L'atracurium peut inhiber le recaptage de type 1 et de type 2 (extraneuronal) mais à des concentrations très supérieures à celles entraînant un bloc neuromusculaire.

Libération d'histamine

Histaminolibération non spécifique

  • De nombreux composés basiques chargés positivement peuvent entraîner une histaminolibération.
  • Le mécanisme est lié à la fixation et à l'action directe du curare à la surface des mastocytes et des basophiles ce qui va entraîner une libération d'histamine, le calcium étant impliqué dans ce mécanisme.
  • L'histaminolibération non spécifique est une exagération de l'effet pharmacologique.
  • Elle n'est pas médiée par des anticorps et survient sans exposition antérieure au produit. Elle est favorisée par la vitesse d'injection du curare, la dose ainsi que l'existence d'un terrain atopique.
  • La traduction clinique d'une histaminolibération non spécifique est habituellement moins sévère que lors d'une réaction immunologique car la libération d'histamine est moins massive.
  • La d-tubocurarine est fortement histaminolibératrice, celle-ci survenant pour des doses proches des doses curarisantes. Une dose de 500 à 600 g/kg en 30 secondes multiplie par 4 à 6 les concentrations d'histamine plasmatique.
  • Les autres benzylisoquinolines (atracurium, mivacurium) entraînent une histaminolibération pour des doses égales à trois fois la DA95.
  • Le cisatracurium est le premier curare de ce groupe quasiment dénué d'effets histaminolibérateurs aux posologies usuelles.
  • Les curares stéroïdiens n'entraînent pas d'histaminolibération.
  • Les curares semblent induire une histaminolibération préférentiellement à partir des mastocytes cutanés plutôt qu'à partir des mastocytes pulmonaires comme ce peut être le cas avec le propofol.
  • Elle peut se traduire cliniquement par une éruption cutanée transitoire au niveau du visage et du cou, une tachycardie, voire une baisse transitoire de la pression artérielle pendant les 5 minutes suivant l'injection.

Anaphylaxie

  • Les accidents allergiques peuvent survenir avec n'importe quel curare.
  • Il s'agit de réactions d'hypersensibilité immédiate (type I) liées à la production d'IgE (immunoglobulines E) spécifiques qui se fixent sur les récepteurs spécifiques membranaires des mastocytes tissulaires et des basophiles circulants ainsi que sur des récepteurs spécifiques situés sur les plaquettes et les éosinophiles.
  • La partie allergénique des curares est l'ammonium quaternaire.
  • Les patients peuvent avoir été sensibilisés par une exposition antérieure à un curare ou à des substances porteuses d'ions ammonium quaternaires (agents cosmétiques, désinfectants, etc).
  • Ces mécanismes de sensibilisation expliquent la grande fréquence des réactivités croisées entre curares (70 %) ainsi que la possibilité d'accidents chez des patients n'ayant jamais été anesthésiés.
  • L'administration de l'allergène entraîne sa réaction avec les IgE et l'accident anaphylactique par activation membranaire des basophiles et des mastocytes aboutissant à la libération massive de médiateurs préformés (histamine, tryptase, sérotonine) et reformés (prostaglandines, leucotriènes, facteur d'agrégation plaquettaire).
  • En cas d'accident anaphylactique, les signes cliniques sont habituellement au complet et sont souvent plus graves qu'en cas d'accidents anaphylactoïdes.
  • Les curares n'entraînent pas d'activation de la voie du complément.

Activité anticholinestérasique

  • En raison de leur parenté structurale avec l'acétylcholine, les curares peuvent se fixer sur les sites actifs des cholinestérases et entraîner une éventuelle inhibition de leur activité.
  • L'inhibition de l'acétylcholinestérase d'origine globulaire survient pour des concentrations très supérieures à celles responsables du bloc neuromusculaire et n'a aucune traduction clinique.
  • De même, l'inhibition de la butyrylcholinestérase plasmatique ne survient que pour des doses très élevées, exception faite du pancuronium.
  • L'inhibition de la butyrylcholinestérase par le pancuronium survient pour des concentrations 1 000 fois inférieures à celles observées avec les autres curares non dépolarisants.
  • Le rapport des concentrations inhibant l'activité des cholinestérases de 50 % (I50AChE/I50BuChE) est proche de 5 000 pour le pancuronium alors qu'il est compris entre 2 et 12 pour la majorité des autres curares non dépolarisants.
  • L'inhibition de la butyrylcholinestérase par le pancuronium explique la longue durée d'action d'une faible dose de mivacurium (10 g/kg) injectée en fin d'intervention, chez un patient préalablement curarisé par du pancuronium.

Relation structure-activité

  • Les curares non dépolarisants sont tous porteurs d'au moins un groupe ammonium quaternaire, le plus souvent deux, qui permettent la fixation au niveau des mêmes sites que l'acétylcholine sur le récepteur cholinergique.
  • Les deux ammoniums sont séparés par une structure lipophile de taille variable. Pendant longtemps, on a considéré que la distance entre les deux atomes d'azote devait être comprise entre 12 et 14 A.
  • Cette notion a moins d'importance avec les curares non dépolarisants qu'avec les curares dépolarisants, la distance étant de 10 à 11 A pour certains curares stéroïdiens. À l'opposé, certains dérivés des benzylisoquinolines ont une distance de 18 à 21 A entre les deux ammoniums.
  • De même, l'existence de deux ammoniums quaternaires n'est pas indispensable, le second atome d'azote pouvant être sous forme tertiaire et non quaternaire aux pH physiologiques (d-tubocurarine, vécuronium).
  • La gallamine est le seul curare porteur de trois ammoniums quaternaires.
  • Les curares non dépolarisants sont tous des molécules hydrosolubles diffusant mal en dehors du secteur hydrique extracellulaire en raison de leur ionisation aux pH physiologiques. Le passage de la barrière hématoencéphalique ou foetoplacentaire est donc faible.
  • Deux grandes familles de curares non dépolarisants existent : les dérivés stéroïdiens et les benzylisoquinolines.
  • La classe des curares stéroïdiens comprend le pancuronium, le pipécuronium, le vécuronium, le rocuronium et l'Org 9487.
  • Ces agents ont en commun leur absence d'effets histaminolibérateurs.
  • Certains peuvent avoir des propriétés vagolytiques (pancuronium).
  • Ils sont tous éliminés par le rein, de plus le vécuronium et le rocuronium sont métabolisés dans le foie.
  • Les benzylisoquinolines ont toutes une parenté structurale avec la d-tubocurarine. Il s'agit de la métocurine, de l'atracurium, du doxacurium, du mivacurium et du cisatracurium.
  • Ces agents sont dépourvus d'effet vagolytique mais sont responsable d'une histaminolibération pharmacologique parfois aux doses thérapeutiques.
  • Leur mode d'élimination varie selon les molécules, même s'ils sont tous excrétés par le rein.
  • Le mivacurium est dégradé par les pseudocholinestérases plasmatiques, l'atracurium et le cisatracurium sont dégradés par la voie de Hofmann.

Influence des paramètres pharmacocinétiques/pharmacodynamiques 

  • La vitesse d'installation de la curarisation est largement dépendante des facteurs circulatoires et de la puissance de la molécule alors que la durée d'action dépend essentiellement de la vitesse d'élimination.

Vitesse d'installation de la curarisation

  • Le délai d'installation du bloc neuromusculaire correspond par définition au temps compris entre la fin de l'administration et l'obtention du bloc maximal.

Paramètres hémodynamiques

  • Il existe une relation directe entre le débit cardiaque et le délai d'installation de la paralysie.
  • Cette relation explique pourquoi les curares ont un délai d'action plus bref chez le nourrisson et l'enfant que chez l'adulte et que les sujets âgés ont un délai d'action allongé par rapport à des patients plus jeunes.
  • L'agent anesthésique d'induction intervient également. Gill et Scott ont démontré que la paralysie induite par le vécuronium s'installait plus rapidement après induction par l'étomidate qu'avec le propofol ou le thiopental.
  • Il existe une corrélation entre la baisse tensionnelle et le délai d'installation du bloc neuromusculaire.
  • Le débit sanguin musculaire peut également intervenir.
  • L'activité métabolique du muscle peut aussi jouer un rôle.
  • Chez l'homme, l'installation du bloc neuromusculaire est plus rapide au niveau du diaphragme et des muscles adducteurs laryngés qu'au niveau du pouce malgré leur résistance aux curares non dépolarisants.
  • Après administration d'une dose de 40 g/kg de vécuronium, le délai d'installation de la paralysie est de 3,3 au niveau des muscles laryngés et de 5,7 minutes au niveau de l'adducteur du pouce.
  • Ces résultats, apparemment contradictoires, s'expliquent par le fait que les muscles respiratoires sont mieux vascularisés que les muscles périphériques et reçoivent une quantité importante de molécules, ce qui entraîne l'installation plus rapide de la paralysie malgré leur résistance.

Constante de transfert (ke0)

  • L'installation du bloc neuromusculaire est retardée dans le temps par rapport à l'évolution des concentrations artérielles plasmatiques de curare qui atteignent un pic 25 à 35 secondes après l'injection alors que la curarisation n'est pas encore détectable.
  • Ce phénomène souligne le rôle joué par les concentrations au niveau de la jonction neuromusculaire par rapport aux concentrations plasmatiques.
  • Pour tenter de répondre à ce problème, Hull et Sheiner ont fait l'hypothèse que le site d'action pourrait être représenté par un compartiment théorique appelé " compartiment effet " en liaison avec le compartiment central et dans lequel la concentration de curare serait directement liée à l'effet, c'est-à-dire au bloc neuromusculaire.
  • Ce type de modèle permet de déterminer la vitesse d'équilibration entre le plasma et la jonction neuromusculaire et de définir une constante de transfert ou ke0.
  • Ce paramètre permet de calculer la demi-vie d'installation de l'effet ou T1/2ke0.
  • La valeur de la ke0 est une grandeur théorique mais elle permet d'avoir une approche de la vitesse d'installation de la curarisation.
  • Elle dépend essentiellement des paramètres circulatoires et du coefficient de partition du curare entre le sang et les muscles striés.
  • Une valeur comparable (5 à 7 min pour la T1/2ke0) a été retrouvée pour la majorité des curares non dépolarisants à l'adducteur du pouce.
  • C'est le doxacurium qui a la demi-vie d'installation de l'effet la plus longue (14-20 min)ce qui correspond au fait que c'est le curare non dépolarisant dont le délai d'action est le plus long de tous les agents utilisés chez l'homme.
  • À l'opposé, la demi-vie d'installation de l'effet du rocuronium est la plus courte (4 min) au niveau du pouce.
  • Elle est significativement plus brève au niveau des muscles adducteurs laryngés (2,7 min) ce qui confirmerait le rôle des facteurs circulatoires pour expliquer le délai d'installation plus bref au niveau des muscles respiratoires.

Accès au récepteur

  • Le temps de diffusion au sein de la fente synaptique n'influence probablement pas le délai d'action.
  • Il a été démontré que les molécules de d-tubocurarine pouvaient pénétrer et quitter la fente synaptique en quelques millisecondes.
  • De même la vitesse de liaison aux récepteurs cholinergiques, dès que les molécules ont pénétré dans la fente synaptique, est très courte et sans retentissement sur l'installation de la paralysie.

Puissance

  • Il existe un nombre croissant d'arguments en faveur de la relation entre délai d'installation de la paralysie et puissance des curares.
  • En cas de propriétés physicochimiques proches, les curares les moins puissants présentent le délai d'action le plus bref.
  • De tous les curares non dépolarisants, disponibles chez l'homme, le doxacurium, qui est le plus puissant (DA95 : 25 g/kg), est celui qui possède le délai d'installation de la paralysie le plus long (10 à 15 min).
  • À l'opposé, le rocuronium, qui est sept fois moins puissant que le vécuronium, présente à doses équipotentes un délai d'installation de la paralysie plus court que celui du vécuronium, que ce soit au niveau de l'adducteur du pouce (2,4 versus 5,7 min) ou des muscles adducteurs laryngés (1,4 versus 3,3 min).
  • L'Org 9487, qui est trente fois moins puissant que le vécuronium, est le premier curare non dépolarisant à présenter un délai d'action comparable à celui du suxaméthonium.
  • Ces observations s'expliquent par la théorie d'occupation des récepteurs et le concept de marge de sécurité de la jonction neuromusculaire.
  • Quelle que soit la puissance d'un curare, un nombre critique de récepteurs doit être occupé pour que s'installe le bloc neuromusculaire.
  • La paralysie de l'adducteur du pouce est complète quand environ 92 % des récepteurs sont occupés par les molécules de curare non dépolarisant.
  • Après l'arrivée dans la fente synaptique, quasiment toutes les molécules de curare se retrouvent liées aux récepteurs.
  • En l'absence de différences pharmacocinétiques, quand un curare puissant est utilisé, le nombre de molécules atteignant la jonction neuromusculaire est faible par rapport à un curare de moindre puissance en raison de concentrations plasmatiques plus basses.
  • Il en résultera que le temps nécessaire à la saturation des récepteurs sera plus long avec un curare puissant et que le délai d'installation de la paralysie sera important.

Dose

  • L'intensité du bloc neuromusculaire est dose dépendante mais cette relation n'est pas linéaire.
  • Si de faibles doses sont administrées, il peut ne pas y avoir de bloc neuromusculaire, en revanche au-delà d'une certaine dose, toute augmentation de posologie n'entraînera qu'une discrète variation d'intensité du bloc.
  • En effet quand la paralysie devient proche de 100 %, il faut une augmentation relativement importante des concentrations pour entraîner une baisse de 1 % de la force musculaire.
  • Le délai d'installation de la paralysie est indépendant de la dose aux posologies donnant un bloc de moins de 100 % pour une molécule donnée.
  • En revanche, le délai d'action peut être raccourci en donnant de fortes doses de curare qui permettent d'obtenir plus rapidement un degré de saturation des récepteurs de la jonction neuromusculaire entraînant l'obtention d'un bloc complet.
  • Le délai d'action du vécuronium passe de 208 secondes après un bolus de 100 g/kg à 106 secondes après une dose de 400 g/kg (huit fois la DA95).
  • Aux fortes doses, le facteur limitant est probablement lié aux conditions circulatoires (débit cardiaque, débit sanguin musculaire).
  • L'utilisation éventuelle de fortes doses entraîne deux problèmes :
  • l'augmentation de la durée d'action
  • et l'apparition d'éventuels effets secondaires cardiovasculaires.
  • Seul le vécuronium a pu être utilisé à des posologies comprises entre six et huit fois la DA95 car il était jusqu'à maintenant le seul curare non dépolarisant totalement dénué d'effets secondaires cardiovasculaires, ce qui n'est plus le cas depuis l'apparition du cisatracurium.
  • Les autres curares ne peuvent être utilisés à de telles doses en raison du risque d'effets secondaires.
  • Ainsi l'atracurium ou le mivacurium ne peuvent être utilisés à des posologies supérieures à 600 et 200 g/kg respectivement, en raison de l'histaminolibération.
  • L'administration de doses de vécuronium de six à huit fois la DA95 pour raccourcir le délai d'action entraîne un allongement important de la durée d'action.
  • La durée d'action clinique à l'adducteur du pouce passe de 42 minutes après un bolus de 100 g/kg à 115 minutes avec des extrêmes compris ente 35 et 191 minutes lors de l'injection d'une dose de 400 g/kg.

Durée d'action

  • Les curares peuvent être classés en quatre groupes en fonction de leur durée d'action clinique à l'adducteur du pouce après administration d'une dose de deux fois la DA95.
  • Cette durée d'action doit être inférieure à 8 minutes pour les curares ultracourts.
  • Elle est comprise entre 8 et 20 minutes pour les curares courts, entre 20 et 50 minutes pour les molécules de durée d'action intermédiaire.
  • Les curares de longue durée d'action ont une durée d'action clinique supérieure à 50 minutes.

Paramètres pharmacocinétiques

  • Contrairement au délai d'installation de la paralysie, la durée d'action est largement dépendante de la décroissance des concentrations plasmatiques.
  • Cette dernière dépend à la fois des phénomènes de redistribution, de métabolisme et d'élimination.
  • L'effet d'un curare commence à diminuer quand les concentrations plasmatiques artérielles deviennent inférieures aux concentrations à la jonction neuromusculaire.
  • Pour les curares de longue durée d'action (d-tubocurarine, pancuronium), la décurarisation a lieu pendant la phase d'élimination, le pseudoéquilibre entre les concentrations plasmatiques et celles de la jonction neuromusculaire étant déjà obtenu.
  • Il existe dans ce cas une relation entre baisse des concentrations plasmatiques et demi-vie d'élimination.
  • L'augmentation des doses entraîne un allongement de la durée d'action car le temps nécessaire pour arriver à une concentration à partir de laquelle la décurarisation s'installe sera prolongé.
  • En revanche, l'index de récupération est relativement constant et en relation avec la constante d'élimination de la molécule considérée.
  • L'atracurium a une demi-vie d'élimination brève (20 min), la décurarisation va donc se produire pendant la phase prédominante d'élimination.
  • En revanche, le vécuronium ou le rocuronium se comportent différemment de l'atracurium. Bien qu'ils aient une demi-vie d'élimination comprise entre 1 et 2 heures, leur durée d'action et leur vitesse de décurarisation sont comparables à celles de l'atracurium.
  • Ces discordances apparentes, par rapport à l'atracurium, s'expliquent par l'importance des phénomènes de redistribution pour ces deux curares.
  • Les concentrations plasmatiques vont diminuer jusqu'à des concentrations compatibles avec la décurarisation pendant la phase de distribution, rendant moins importants que pour les autres curares les phénomènes d'élimination.
  • Ainsi, malgré des profils pharmacocinétiques différents, l'atracurium, le vécuronium et le rocuronium ont des durées d'action et des vitesses de décurarisation proches.

Paramètres pharmacodynamiques

  • Après administration d'un curare non dépolarisant, le diaphragme ou les muscles adducteurs laryngés se décurarisent plus rapidement que les muscles périphériques tels que l'adducteur du pouce.
  • Ces résultats s'expliquent par la résistance des muscles respiratoires.
  • Plaud a pu démontrer qu'en cas de bloc lié au rocuronium, la concentration théorique dans le compartiment effet entraînant une diminution de 50 % de la force musculaire, était de 1424 g/L pour les muscles laryngés alors qu'elle n'atteignait que 823 g/L pour l'adducteur du pouce.
  • En cas de patient " sensible " aux effets des curares, la durée d'action sera prolongée par rapport à un autre patient car il faudra atteindre des concentrations plasmatiques plus basses avant que n'apparaissent les premiers signes de décurarisation.

Les différentes familles de curares :

Dépolarisants :

  • Célocurine = Succinylcholine

non dépolarisants :

  • Stéroïdes :
    • Pavulon = Pancuronium
    • Norcuron = Vécuronium
    • Esméron = Rocuronium
  • Benzylisoquinones :
    • Tracrium = Atracurium
    • Mivacron = Mivacurium
    • Nimbex = Cisatracurium

Les myorelaxants dépolarisants (CD)

  • Reproduisent l’effet de l’acétylcholine sur la plaque motrice et sont considérées comme des agonistes
  • Ces molécules agonistes peuvent se lier aux récepteurs postsynaptiques et provoquer la dépolarisation de la plaque motrice. Lorsque le potentiel transmembranaire est réduit de -90 à -57 mV, la transmission neuromusculaire est bloquée.
    • La durée de la liaison au récepteur
  • succinylcholine = l’acétylcholine (brève durée, QQ milliseconde).
  • L’effet dépolarisant
    • l’acétylcholine disparaît en quelques ms à cause de sa dégradation rapide par l’acétylcholinestérase
    • la concentration de succinylcholine dans la fente synaptique persiste plus longtemps, dépendant de l’effet des pseudocholinestérases.
    • La succinylcholine a donc un effet biphasique, provoquant une contraction initiale suivie d’une paralysie durant normalement une dizaine de minutes

Hébergeur d'image

  • Présence à la périphérie de la plaque motrice , au niveau de la membrane de la fibre musculaire de canaux sodique voltage dépendant .
  • Ces canaux ont deux « portes » qui contrôlent les mouvements du sodium. Le passage transmembranaire du sodium requiert l’ouverture simultanée de ces deux portes alors que la fermeture d’une seule abolit les mouvements ioniques.
  • Ces deux portes interviennent de manière séquentielle, donc le canal sodique passe par trois états .
  • Au repos, la porte inférieure (dépendante du temps ou porte d’inactivation) est en position ouverte, la porte supérieure, voltage dépendante, est fermée et aucun transfert sodique ne peut se faire.
  • Variation brutale de potentiel en raison de la dépolarisation de la plaque motrice adjacente, la porte voltage dépendante s’ouvre alors que la porte inférieure est ouverte et un courant sodique s’établit et entraîne la dépolarisation membranaire.
  • Très rapidement, la porte inférieure se ferme et le courant ionique s’interrompt. La partie voltage dépendante du canal sodique reste ouverte tant que persiste la dépolarisation de la plaque motrice adjacente.
  • Lorsque la dépolarisation de la plaque motrice prend fin, la partie voltage dépendante se referme et la partie inférieure, dépendante du temps s’ouvre, le canal sodique repasse en position de repos
  • Ce cycle est rapide lorsque la plaque motrice subit l’action de l’acétylcholine, mais la décroissance lente de la concentration de la succinylcholine dans la fente synaptique prolonge la dépolarisation de la plaque motrice.
  • Initialement, la dépolarisation de la plaque motrice par la succinylcholine provoque l’ouverture de la partie voltage dépendante du canal sodique et la dépolarisation de la membrane musculaire de proche en proche.
  • Très rapidement, la fermeture de la partie inactivante du canal sodique interrompt le transfert sodique et empêche la dépolarisation de la fibre musculaire.
  • Tant que la dépolarisation de la plaque motrice persiste, la partie voltage dépendante du canal sodique reste ouverte et la partie inférieure reste fermée, le canal sodé est dans un stade inactivé.
  • Les canaux sodiques des fibres musculaires sont donc protégés de la dépolarisation par l’inactivation des canaux sodiques adjacents à la plaque motrice pendant toute la durée de dépolarisation de cette dernière.
  • La membrane musculaire est donc faite de trois zones :
    • La plaque motrice dépolarisée par la succinylcholine,
    • une couronne de canaux sodiques autour de la plaque motrice qui sont dans un état inactivé et
    • le reste de la membrane musculaire dont les canaux sodiques sont au stade de repos.

N.B:

  • Dans les muscles extraoculaires, des fibres toniques ont une innervation multiple et restent capables de répondre à l’acétylcholine car leurs fibres conservent leur excitabilité sur toute leur surface. Ces fibres répondent à la succinylcholine par une contracture soutenue qui explique l’augmentation de PIOC observée après injection de ce curare.

Les myorelaxants non dépolarisants (CND)

  • Provoque un Bloc Non-Dépolarisant:
    • Ce bloc est encore appelé bloc antagoniste ou compétitif.
    • Ce bloc résulte de la compétition entre les molécules d’acétylcholine et de CND au niveau des récepteurs postsynaptiques de l’acétylcholine localisés sur les sous-unités α des récepteurs.
    • Cette compétition obéit à la loi d’action de masse.

Définitions :

Définition des paramètres d'un bloc neuromusculaire.
Dose active 50 %(DA50) Dose responsable d'une dépression de 50 % de la force musculaire
Dose active 95 %(DA95) Dose responsable d'une dépression de 95 % de la force musculaire
Délai d'installation Intervalle de temps entre la fin de l'injection d'un curare et l'apparition du bloc maximal
Durée d'actionclinique Intervalle de temps entre la fin de l'injection et la récupération spontanée de 25 % de la force musculaire initiale
Durée d'action totale Intervalle de temps entre la fin de l'injection et la récupération spontanée de 90 % de la force musculaire initiale
Index de récupération(TH 25-75) Intervalle de temps entre la récupération de 25 % et 75 % de la force musculaire initiale
Courbe dose-action 

relation dose-effet (linéaire), courbe permettant de classer les CND en fonction de leur puissance

Installation

  • Installation dépend :
    • Du débit sanguin musculaire : plus le débit est rapide, plus l'installation est courte.
      • Chez l'enfant, débit sanguin plus rapide installation rapide
      • L'Etomidate déprime moins le débit sanguin que le Propofol installation plus rapide avec Etomidate.
    • Du débit cardiaque : plus le débit est rapide, plus l'installation est rapide.
    • De la puissance du curare : plus le curare est puissant, moins l'installation est rapide.
      • Quand un CND est peu puissant → administration d'une dose importante → gradient de concentration important → saturation rapide des récepteurs.
      • Actuellement : recherche pour des CND peu puissant, donc à installation rapide.
    • De la dose : plus on augmente dose CND, plus on diminue la durée d'installation.
      • Problème : à doses très élevées ;effets secondaires +++, surtout avec benzylisoquinones.

Durée d'action clinique := délai entre injection et récupération de 25% de la force musculaire.

  • Elle dépend :
    • Du curare :
      • courte durée d'action : Exemple : Mivacron (25 mn).
      • durée d'action intermédiaire : Exemple : Norcuron, Tracrium, Esméron, Nimbex.
      • longue durée d'action : Exemple : Pavulon.
    • De la dose : Plus la dose est élevée, plus l'action est longue.

Index de récupération : = délai entre 25 et 75% de récupération de la force musculaire = IR 25-75%

  • Dépend :
    • Du curare
    • De la dose : curares à effet cumulatif, comme le Pancuronium et le Vécuronium (à chaque dose de réinjection, effet cumulatif la durée d'action de la dose est augmentée).
      • Ne dépend pas de la dose pour les CND non cumulatifs comme le Mivacurium, l'Atracurium et le Rocuronium.

Durée d'action totale 

  • Dépend de :
    • Du curare
    • De la dose

Métabolisme et métabolites :

Différents types de métabolisme selon les curares :

1) Métabolisme hépatique :

  • Pancuronium (à 20 %), Rocuronium et Vécuronium sont métabolisés par le foie et éliminés par le rein. Les métabolites sont actifs.
  • Problème chez les insuffisants rénaux...

2) Voie de Hofmann (ou dégradation d'Hofmann) et hydrolyse plasmatique (autre que pseudocholinestérase) :

  • Métabolisme par voie enzymatique (plasmatique), sans intervention du rein, ni du foie. Métabolites inactifs.
    • Exemple : Tracrium, Nimbex.
  • Les métabolites de la voie d'Hofmann diffusent dans le LCR risque théorique de convulsion.

3) Métabolisme par enzymes pseudocholinestérase plasmatique :

  • Elles sont fabriquées par le foie. Les métabolites sont inactives.
    • Exemple : Mivacron.
  • Allongement de la durée d'action si déficit en cholinestérase plasmatique (cirrhose, déficit congénital).
  • Problème : variation de l'activité cholinestérasique selon les patients, d'où variation de durée d'action.

Pharmacodynamique comparée :

1) Pharmacocinétique des CND :

  • Tous les CND ont un volume de distribution à peu près identique. C'est la clairance qui détermine leur durée d'action.

Curare d'action rapide

Curares d'action intermédiaire

Curare d'action lente

Mivacurium

Atracrium

Pancuronium

Vécuronium

Rocuronium

2) Puissance comparée des CND :

  • Plus le CND est puissant, plus la dose est faible à effet identique.
CND

DA95 (mg/kg)

Dose d'intubation (mg/kg)

Atracurium 0,25

0,50 - 0,60

Mivacurium 0,08

> 0,20

Vécuronium 0,05

0,10 - 0,15

Rocuronium 0,30 0,60 
Pancuronium 0,06 0,07 
Cisatracurium 

 

0,15 

3) Les différents curares :

 

Dose (mg/kg)

Installation (sec)

Durée clinique (min) TH 25

Durée totale (min)T4/T1 > 0,8

Dépolarisant
Succinylcholine 1

60

8-10 12

Non Dépolarisant

Mivacurium

> 0,2

180 15 20-30
Atracurium 0,5 180-240   30-40 60-70
Rocuronium

0,6

90-120 30-40 60-70

Vécuronium

0,1 180-240 30-40 60-70
Pancuronium 0,1 160-200 60-80 > 120

Populations particulières 

1. Insuffisance hépatique (cirrhose):

a) Pharmacocinétique :

  • Pancuronium, Vécuronium, Rocuronium sont métabolisé par le foie, Mivacurium est métabolisé par les pseudocholinestérase fabriquée par le foie problème quand insuffisance hépatique.
  • L'Atracurium et le Cisatracurium sont métabolisés par voie d'Hofmann, donc pas de problème avec ces deux CND chez les insuffisants hépatiques.

b) Pharmacodynamique des CND :

  • Ictère : augmentation durée d'action des CND excrétés par la bile (stéroïdes)
    • + 60% pour le Pancuronium
    • + 45% pour le Vécuronium
    • 0 pour Atracurium
  • Cirrhose : augmentation du métabolisme
    • Atracurium : aucun effet
    • Vécuronium : peu d'effet si 0,1 à 0,15 mg/kg , > 0,2 mg/kg : augmentation de 25% de la durée d'action
    • Mivacurium : baisse activité enzymatique d'où augmentation durée d'action (+15-75%)
    • Rocuronium : aucun effet
    • Pancuronium : augmentation dose initiale (augmentation du volume de distribution),
    • augmentation de la durée d'action.

Atracurium et Cisatracurium = CND des insuffisants hépatiques !

2) Insuffisance rénale (IR) :

a) Pharmacocinétique :

  • Les CND ont une élimination rénale. De plus, le Pancuronium et le Vécuronium ont des métabolites actives . Donc, si IR, augmentation de la profondeur du bloc.
    • Atracurium ++; Cisatracurium ++; Rocuronium; Mivacurium; sont les CND à utiliser.

b) Pharmacodynamie :

  • Augmentation de la durée d'action pour le Pancuronium.

3) Pédiatrie

Facteurs de variation :

  • structures musculaires, jonctions neuromusculaires, récepteurs de l'Ach : sont immatures de 0 à 3 mois, en cours de maturation de 3 mois à 2 ans, matures après 2 ans.
  • volume liquide extracellulaire : volume de distribution plus important
  • fonction rénale : moins bonne
  • débit cardiaque : augmenté

Puissance des curares selon l'âge :

  • La DA95 est augmentée chez l'enfant de 1 à 12 ans, étant plus résistant en raison de leur croissance.

Débit de perfusion des CND

  • augmenté chez l'enfant.

Pharmacodynamique des curares :

  • nouveau né : diminution installation
    • diminution dose
    • augmentation durée d'action
  • nourrisson : augmentation de l'installation
    • augmentation de la durée d'action
  • enfant > 1 an : augmentation dose
    • diminution durée d'action
    • Augmentation du risque d'histaminolibération.

4) Personnes agées

Facteurs de variation :

  • augmentation masse grasse
  • diminution de l'eau totale (baisse volume de distribution)
  • diminution de la concentration albumine
  • diminution du nombre de récepteurs
  • diminution de la filtration glomérulaire (rein)
  • diminution du débit splanchnique (foie)
  • diminution de l'activité enzymatique
  • variation du débit cardiaque

Atracurium, Cisatracurium, Mivacurium : sont les CND de la personne âgée.

Effets secondaires : 

1) Hémodynamique :

  • Aucun effet sauf le Pancuronium qui augmente la fréquence cardiaque et parfois la TA.

2) Histaminolibération :

Histaminolibération non spécifique :

  • Cette histaminolibération est à distinguer d’une authentique réaction allergique, pouvant survenir lors de la première administration du produit . Elle provient d’une stimulation directe des mastocytes et n’implique aucune IgE.Concerne l'Atracurium et le Mivacurium.

Signes :

  • hypoTA modérée
  • rash cutané, rougeur
  • bronchospasme exceptionnel

Dépend :

  • de la vitesse d'injection (plus la vitesse est élevée, plus d'histamine est libérée)
  • de la dose (plus la dose est élevée, plus d'histamine est libérée)

3) Allergie vraie :

Phénomène immunologique : POUR TOUS LES CURARES

  • Conflit antigène/anticorps.
  • Présence d'anticorps anti ammonium quaternaire (NH4+).
  • Indépendant de la dose.
  • Possibilité d'allergie croisée avec les produits cosmétiques, conservateurs, savons, lessives. Donc risque de choc anaphylactique grave dès le 1° contact car allergie à cette molécule présente ailleurs (attention aux patients qui se plaignent de ces allergies particulières.
  • Possibilité d'allergie croisée avec d'autres curares faire tester le patient.

Signes :

  • flush (rush cutané)
  • urticaire
  • bronchospasme
  • cyanose
  • tachycardie
  • hypoTA
  • voire arrêt cardio-ventilatoire

Potentialisation : 

  • Potentialisation des effets des CND avec les aminosides (ATB) et les halogénés (au bout d'1h30 d'administration...).
  • Pour les interventions de longue durée, augmentation de la durée d'action des bolus.

hebergement d'image

Utilisation pratique des myorelaxants non dépolarisants

But de la curarisation :

  • faciliter intubation trachéale (intubation moins délétère au niveau pharyngé)
  • relâchement musculaire nécessaire pour la chirurgie : le niveau de bloc dépend de l'intervention chirurgicale
  • faciliter ventilation mécanique
  • décurarisation rapide à la fin de la chirurgie

Le choix d'un curare dépend de la durée d'action clinique, donc de la durée de la chirurgie.

Selon les CND, il est possible d'augmenter la dose d'intubation pour réduire le temps d'installation, mais effets indésirables +++.

Méthodes d'administration des curares :

INDUCTION :

  • Chirurgie < 30 mn :
    • Succinylcholine
    • Mivacurium
  • Chirurgie de 30 à 120 mn :
    • Succinylcholine
    • Mivacurium
    • Atracurium/Vécuronium/Rocuronium
  • Chirurgie de 2 à 4 heures :
    • Succinylcholine
    • Atracurium/Vécuronium/Rocuronium
  • Chirurgie de plus de 4 heures :
    • Succinylcholine
    • Atracurium/Vécuronium/Rocuronium
    • Pancuronium

ENTRETIEN :

  • Chirurgie < 30 mn :
    • perfusion Mivacurium
  • Chirurgie de 30 à 120 mn :
    • perfusion Mivacurium
    • perfusion ou bolus Atracurium/Vécuronium/Rocuronium
  • Chirurgie de plus de 2 heures :
    • perfusion ou bolus Atracurium/Vécuronium/Rocuronium
    • bolus Pancuronium
    • On ne fait plus de Célocurine en perfusion continue.
    • Quand ont commence avec un CND, on continue avec le même, sauf pour la Succinylcholine.
Curares

Dose entretien (mg/kg)

Intervalle entre deux dose(mn)

Débit de perfusion (mg/kg/h)

Mivacurium 0,1

10-15

0,5-0,6

Atracurium

0,1-0,2

20-40

0,3-0,6

Vécuronium

0,025

20-30

0,1

Rocuronium

0,15

15-20

0,3-0,5

Cisatracurium

0,03

50-60

0,02-0,06

Pancuronium

0,01-0,03

45-60

0,02-0,06

Antagonisation  

  • La Néostigmine, anticholinestérasique, bloque la dégradation de l'Ach et permet donc d'augmenter sa concentration au niveau de la plaque motrice. Elle se fixe sur l'acétylcholinestérase, l'empêchant de se fixer sur l'Ach.
  • La Néostigmine est non utilisable pour antagoniser les insuffisants rénaux car sa clairance diminue chez eux, comme pour celle des CND (augmentation de la durée d'action de la Néostigmine).

Effets secondaires :

  • effets cardio-vasculaires :
    • effet parasympathomimétique : grande bradycardie avec arrêt cardiaque par asystolie
  • effets gastro-intestinaux :
    • augmente le transit intestinal

En pratique :

  • utilisation conjointe d'Atropine (l'idéal serait Néostigmine puis atropine car atropine agit plus rapidement).
  • Seule CI : coronarien sévère. (Asthme : OK)

Facteurs de variations de l'effet antagoniste :

  • type de curare ++
  • intensité du bloc ++ (niveau du bloc)
  • Interactions médicamenteuses :
    • antibiotiques
    • halogénés ++
    • anesthésique local
    • inhibiteur calcique
    • Succinylcholine
  • équilibre acide-base :
    • acidose respiratoire
    • alcalose métabolique
  • Métabolisme :
    • hypokaliémie ++
    • hypermagnésiumémie
    • hypocalcémie ++

L'antagonisation sert à accélérer une antagonisation en cours. Inutile d'antagoniser un patient profondément curarisé.

Le degré du bloc est un facteur important pour la rapidité de décurarisation. Il faut antagoniser un patient qui commence déjà à récupérer, avec un TOF > 70 %.

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Conférence de consensus Texte court-12 juillet 1999 Hôpital d’Instruction des Armées Bégin 94163 Saint-Mandé

Ce document a été publié dans les pages bleues de Ann Fr Anesth Réanim 2000 ; 19 : fi 34-37

Les acta du consensus sont regroupés dans un numéro spécial des AFAR de septembre 2000 : Ann Fr Anesth Réanim 2000 ; 19:337-472

Comité d’organisation

P. Duvaldestin, Président (hôpital Henri Mondor, Créteil), A. Giraud (Hôpital Jean-Verdier, Bondy), C. Lejus (Hôtel-Dieu, Nantes), J.-L. Bourgain (Institut Gustave-Roussy, Villejuif), P. Feiss (CHU Dupuytren, Limoges), M. Fischler (CMC Foch, Suresnes), C. Martin (Hôpital Nord-Marseille), Y. Nivoche (Hôpital Robert-Debré, Paris).

Experts

I. Constant (Hôpital Trousseau, Paris), A.-M. Cros (Hôpital Pellegrin, Bordeaux), M.-C. Laxenaire (Hôpital Central, Nancy), N. Nathan (CHU Dupuytren, Limoges), P. Adnet (Hôpital B, Lille), M. Baurain (Erasme, Bruxelles), M. Beaussier (Hôpital Saint-Antoine, Paris), L. Beydon (Hôtel-Dieu, Angers), D. Chassard (Hôtel-Dieu, Lyon), B. Debaene (Hôpital Jean-Bernard, Poitiers), G. Dhonneur (Hôpital Henri-Mondor, Créteil), M. Govaerts (HUDE Reine Fabiola, Bruxelles), J.-Y. Lepage (Hôtel-Dieu, Nantes), C. Meistelman (CHU Brabois, Nancy), M. Raucoules (Archet II, Nice), P. Schoeffler (Hôpital Gabriel Montpied, Clermont-Ferrand), F. Sztark (Hôpital Pellegrin, Bordeaux), E. Tassonyi (Hôpital Cantonal, Genève).

Rapporteurs

A. Billaud-Boichon (Hôpital Hautepierre, Strasbourg), C. Wilmet (Hôpital Hautepierre, Strasbourg), M. Lanteri-Minet (Hôpital Henri-Mondor, Créteil), C. Motamed (Hôpital Henri-Mondor, Créteil), P. Segura (Hôpital Hautepierre, Strasbourg), B. Vivien (CHU Pitié-Salpétrière, Paris).

Jury

P. Feiss, Président (CHU Dupuytren, Limoges), S. Fompeyrine (CHU Dupuytren, Limoges), V. Banssillon (CH Lyon-Sud, Lyon), P. Caramella (CH, Nevers), C. Ecoffey (Hôpital Pontchaillou, Rennes), O. Gateau (Centre Saint-Roch, Cavaillon), P. Guy (Clinique G. Bizet, Paris), J.-P. Haberer (Hôtel-Dieu, Paris), F. Hemery (Hôpital Henri-Mondor, Créteil), P. Oberlin (CHI Villeneuve-Saint-Georges), M. Schmitt (Hôpital d’Enfants de Brabois, Nancy).

Cette conférence a été organisée et s’est déroulée conformément aux règles méthodologiques préconisées par l’Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé (Anaes), qui lui a attribué son label de qualité. Les conclusions et recommandations présentées dans ce document ont été rédigées par le Jury de la conférence, en toute indépendance. Leur teneur n’engage en aucune manière la responsabilité de l’Anaes.

Les lettres A, B et C placées entre parenthèses représentent les niveaux de preuve résultant de l’analyse de la littérature.

  • A : Études randomisées en double aveugle (niveau de preuve élevé).
  • B : Une seule étude randomisée ou plusieurs études prospectives avec mesure objective du degré de relâchement musculaire.
  • C : Études non randomisées avec groupe témoin contemporain ou analyses de cas cliniques ou conférences d’experts.

CHEZ L’ADULTE

Question I

La curarisation rend-elle l’intubation trachéale plus facile et influence-t-elle ainsi l’incidence des complications liées à l’intubation trachéale ?

Chez l’adulte, la curarisation facilite l’intubation endotrachéale à condition d’injecter une dose de curare suffisante pour obtenir un relâchement musculaire complet et de n’intuber qu’après le délai nécessaire à l’installation de l’effet maximal du curare (A). La dose nécessaire pour intuber est au moins égale ou supérieure à deux fois la dose efficace 95 (DE 95) déterminée au niveau de l’adducteur du pouce (A).

Le délai nécessaire à l’installation de l’effet maximal des curares dépend du type et de la dose du curare. Pour la succinylcholine à la dose de 1 mg·kg-1, ce délai est de l’ordre de 60 secondes (A). Pour les curares non dépolarisants, ce délai est plus long, de l’ordre de 1,5 à 4 minutes. Le monitorage de la curarisation au niveau de l’orbiculaire de l’œil permet de déterminer le délai optimal pour l’intubation trachéale (A). En l’absence de monitorage de la curarisation, un délai moyen de trois minutes permet dans la plupart des cas l’intubation trachéale dans de bonnes conditions (B).

Les principaux incidents de l’intubation trachéale sont les traumatismes pharyngés et laryngés bénins responsables de maux de gorge, et les lésions dentaires. Les complications graves (perforation trachéale, intubation œsophagienne) sont rares.

Plusieurs études évoquent une diminution des traumatismes pharyngés, laryngés et des lésions dentaires lorsqu’un curare est utilisé pour l’intubation trachéale. La curarisation pour l’intubation trachéale ne diminue pas le risque d’intubation œsophagienne accidentelle.

Question II

Les effets secondaires des curares sont-ils différents selon l’agent de blocage neuromusculaire ?

Certains effets secondaires sont communs aux curares dépolarisants et non dépolarisants et d’autres sont spécifiques à chaque classe de curares.

Effets secondaires communs

Tous les curares possèdent la particularité de pouvoir entraîner des complications de type anaphylactique avec réactions croisées entre eux. La succinylcholine est plus fréquemment impliquée dans ces accidents (C).

Effets secondaires des curares dépolarisants

La succinylcholine a des effets secondaires potentiellement graves mais rares. La stimulation des récepteurs cholinergiques peut entraîner des épisodes de bradycardie réversibles et prévenus par l’injection d’atropine, des arythmies ventriculaires aggravées par les halogénés (B).

La succinylcholine entraîne une augmentation constante de la kaliémie de 0,5 mmol·L-1, celle-ci peut être plus importante et entraîner des troubles du rythme cardiaque graves dans les circonstances suivantes : brûlures, polytraumatismes, traumatismes médullaires, syndromes de dénervation (B).

La succinylcholine n’est pas un facteur déclenchant mais un facteur aggravant de l’hyperthermie maligne aux anesthésiques volatils halogénés (C).

Un déficit en pseudocholinestérases plasmatiques peut entraîner une curarisation prolongée après succinylcholine.

Effets secondaires des curares non dépolarisants

Un déficit en pseudocholinestérases plasmatiques peut entraîner une curarisation prolongée après mivacurium (B).

L’histaminolibération pharmacologique des benzylisoquinones est prévenue par une injection lente (A).

Question III

La curarisation est-elle indiquée pour faciliter l’intubation trachéale dans les conditions suivantes ?

1. En chirurgie programmée

a) Chez les patients sans difficulté prévisible d’intubation

  • Lorsque l’acte chirurgical ne nécessite pas de curarisation, l’intubation peut se faire avec ou sans curare (A).
  • L’intubation sans curare est recommandée chez les patients allergiques aux myorelaxants (C).
  • L’intubation sans curare est possible dans de bonnes conditions avec un hypnotique intraveineux associé à un morphinique ou avec le sévoflurane (A). Parmi les agents intraveineux, le propofol et l’alfentanil sont le plus souvent proposés. Le rémifentanil peut remplacer l’alfentanil (B).
  • L’intubation sans curare requiert des doses d’hypnotiques et de morphiniques élevées ou une concentration importante de sévoflurane. Son principal inconvénient est la survenue d’une hypotension artérielle (B). Pour diminuer la dose d’hypnotiques et de morphiniques, il est préconisé d’administrer 1 mg·kg-1 de lidocaïne par voie intraveineuse ou en application locale sur la glotte.
  • Pour les actes brefs, l’intubation peut être facilitée par l’injection de succinylcholine (C).
  • Si la curarisation peropératoire est nécessaire et la durée de l’acte supérieure à 30 minutes, l’intubation sera réalisée après administration d’un curare de durée intermédiaire (C).
  • L’utilisation du pancuronium est réservée aux interventions dont la durée excède deux heures ou quand la ventilation contrôlée est poursuivie après l’intervention (C).

b) Chez le patient dont l ‘intubation trachéale est potentiellement difficile

  • L’anesthésie générale peut être pratiquée, mais il est recommandé de maintenir la ventilation spontanée du patient (C).
  • L’utilisation d’un curare est possible à condition de respecter deux règles : a) vérification de la possibilité de ventiler au masque avant l’injection de curare (C) ; b) retour à la ventilation spontanée et réveil du patient obtenus rapidement en cas d’intubation impossible (C).
  • Le curare recommandé dans ce cas est la succinylcholine à la dose de 1 mg·kg-1 (C).
  • Lorsque l’intubation est jugée impossible lors de l’examen préopératoire, l’intubation doit être faite sous fibroscopie après anesthésie locale (C).

2. Patient à l’estomac plein

  • Le protocole recommandé est la crash induction (induction en séquence rapide), qui associe un hypnotique et la succinylcholine (C).
  • Aucune étude n’a démontré la supériorité d’un autre agent anesthésique par rapport au thiopental.
  • Aucune étude ne permet de recommander l’intubation sans curare dans cette situation.
  •  

Question IV

Maintien de la curarisation

1. Quelles sont les situations où le maintien de la curarisation facilite l’acte opératoire ?

En chirurgie abdominale et thoracique  » à ciel ouvert « , le relâchement musculaire facilite l’accès au site opératoire et la fermeture pariétale (C).

En chirurgie cœlioscopique, il n’y a pas de consensus parmi les experts sur la nécessité d’un relâchement pariétal important pour la mise en place des trocarts.

La curarisation peut être utile pour éviter des mouvements intempestifs pouvant altérer la qualité de l’acte opératoire. L’alternative, qui consiste à approfondir l’anesthésie, n’est pas toujours applicable, soit à cause de la mauvaise tolérance hémodynamique, soit à cause du délai de réveil.

En orthopédie, la curarisation est utilisée pour les réductions difficiles.

La curarisation par la succinylcholine est nécessaire lors de la sismothérapie, pour éviter les effets des convulsions (C).

Il existe un grand nombre d’interventions périphériques ou superficielles ne nécessitant pas de curarisation.

2. Quelles sont les règles de sécurité lors de la curarisation peropératoire et de la décurarisation ?

Entretien de la curarisation

L’entretien de la curarisation en période peropératoire nécessite la maîtrise des voies aériennes supérieures par intubation trachéale ou masque laryngé. La mise en œuvre d’une ventilation contrôlée est recommandée (C).

Le choix de l’agent curarisant doit tenir compte de la durée de l’intervention et du terrain.

Le pancuronium ne doit pas être administré en perfusion continue en raison du risque d’accumulation.

Le monitorage instrumental est recommandé pendant l’entretien de la curarisation. Il repose sur le  » train de quatre  » (TOF). Sa fiabilité nécessite un bon contact des électrodes avec la peau, et l’absence d’hypothermie locale ou générale.

Le monitorage permet de mieux adapter la curarisation aux besoins de l’acte opératoire avec des doses moindres de myorelaxants et un effet résiduel plus faible (B).

Décurarisation

Les tests cliniques ne suffisent pas à garantir l’absence de curarisation résiduelle ; le monitorage instrumental constitue l’élément principal du suivi de la décurarisation (C). Il repose sur le TOF à l’adducteur du pouce avec évaluation visuelle ou tactile de la réponse. La présence de quatre réponses au TOF ne constitue pas un critère de décurarisation complète. Il faut pouvoir affirmer en plus l’absence d’épuisement par le double burst stimulation (DBS) ou l’enregistrement du TOF.

La décurarisation pharmacologique est recommandée si la décurarisation complète ne peut être affirmée. Elle n’est envisageable qu’à partir du moment où il existe au moins deux, et au mieux quatre réponses au TOF. Elle consiste en l’injection de néostigmine à la dose de 40 à 50 µg·kg-1. La néostigmine est associée à l’atropine à la dose de 15 à 20 µg·kg-1. Les contre-indications à la décurarisation pharmacologique sont exceptionnelles (C). La décurarisation peut être retardée par une hypothermie, des perturbations hydroélectrolytiques ou des interférences médicamenteuses.

3. Le maintien de la curarisation facilite-t-il l’entretien de l’anesthésie ?

La curarisation n’est pas indispensable à l’entretien de l’anesthésie. Elle peut être utile pour obtenir un bon relâchement musculaire, sans approfondir l’anesthésie au cours de la césarienne ou en cas d’instabilité hémodynamique.

Le danger de cette attitude est de masquer un réveil anesthésique, avec un risque de mémorisation.

Les curares suppriment la rigidité thoracique induite par les morphiniques.

 

CHEZ L’ENFANT

Question V

Existe-t-il des particularités dans l’indication de la curarisation ?

La curarisation rend-elle l’intubation trachéale plus facile et influence-t-elle ainsi l’incidence des complications liées à l’intubation trachéale ?

La curarisation ne rend pas plus facile l’intubation trachéale chez l’enfant (B). Aucune étude ne permet de dire que l’incidence des complications liées à l’intubation trachéale soit différente avec ou sans curare.

Les effets secondaires sont-ils différents selon l’agent de blocage neuromusculaire ?

Les effets secondaires de la succinylcholine chez l’enfant sont les plus importants et les plus fréquents : arrêt cardiaque peropératoire, spasme des masséters, hyperthermie maligne (en association avec l’halothane) (C).

La curarisation est-elle indiquée pour faciliter l’intubation trachéale dans les situations suivantes ?

1. En chirurgie programmée

a) Chez l’enfant sans difficulté prévisible d’intubation

Chez l’enfant sans difficulté prévisible d’intubation. Lorsque la curarisation n’est pas nécessaire en peropératoire, l’intubation trachéale est le plus souvent réalisée sans curarisation préalable, que l’induction soit faite par inhalation ou par voie intraveineuse (B).

Lorsque la curarisation est nécessaire en peropératoire, compte tenu de la rareté des intubations difficiles non prévisibles, l’intubation peut être réalisée après administration d’un curare de durée intermédiaire après l’âge de un an, d’atracurium avant l’âge de un an pour les actes chirurgicaux de durée prévisible supérieure à 30 minutes ; pour des actes de durée prévisible inférieure à 30 minutes, le mivacurium peut être utilisé (C).

b) Chez l’enfant où l’intubation trachéale est potentiellement difficile

Dans ce cas, l’intubation se fera en ventilation spontanée, soit avec du propofol, soit avec du sévoflurane (C).

2. Enfant à l’estomac plein

La succinylcholine est recommandée comme curare de choix, éventuellement précédée d’une injection d’atropine (C).

Maintien de la curarisation

Quelles sont les situations où le maintien de la curarisation facilite l’acte opératoire ?

L’amélioration des conditions chirurgicales par des curares n’a jamais été démontrée de façon objective. La curarisation est habituellement pratiquée en chirurgie abdominale et thoracique, en chirurgie endoscopique laryngée et en chirurgie du strabisme.

Quelles sont les règles de sécurité lors de la curarisation peropératoire et de la décurarisation ?

Les règles de sécurité sont identiques à celles de l’adulte en termes de monitorage de la curarisation, d’indication et des règles de la décurarisation.

Le maintien de la curarisation facilite-t-il l’entretien de l’anesthésie ?

La curarisation peropératoire ne doit pas se substituer aux composantes hypnotiques et analgésiques de l’anesthésie générale.

1- PRESENTATION

CELOCURINE 50 mg/ml Solution injectable Boîte de 10 Ampoules de 2 ml

2- POSOLOGIE

ADULTE

  • Dose d'induction 1 mg/kg bloc type I dépolarisant et bref
  • (entretien = 2 à 15 mg/kg/h bloc type II repolarisant mais insensible à l'ACH)
  • Diminution chez les sujets âgés ou dénutri.

ENFANT

  • enfant = 1 mg / kg IVD
  • nourrisson = 1,25 mg / kg

3- PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

3-1 PHARMACOCINETIQUE

Curare dépolarisant, c'est-à-dire qu'elle agit comme l'acétylcholine en se fixant sur ses récepteurs et en les activant. Elle entraîne ainsi une dépolarisation qui se prolonge quelques minutes nécessaire à la destruction de l'acétylcholine d'où contraction qui précède le bloc neuromusculaire (contraction de faible amplitude visible aux extrémités = fasciculation.). Il n'y ensuite plus de transmission neuromusculaire.

1/2 vie d'élimination

  • 3 à 4mn chez l'adulte

Délai d'action

  • 30s à 1 mn

Durée d'action

  • 3 à 5 mn

Métabolisme

  • La SCH est hydrolysé rapidement et totalement non pas par l'acétylcholinestérase mais par les cholinestérases plasmatique ou par pseudocholinestérase (CHEP) d'origine hépatique.

Ainsi des défauts métaboliques peuvent augmenter la durée de curarisation :

  • défaut de système cholinestérase plasmatique = I H sévère
  • déficience en pseudocholinestérase.
  • ttt ou intoxication anticholinestérasiques (cas = chimio- myasthénie)

Distribution

  • Cinétique monophasique
  • liaison protéique 30%

Elimination

  • Urinaire

3- 2 PHARMACODYNAMIQUE

Action sur le système nerveux centrale:

  • Passe la barrière hémato-méningée.

Action sur la respiration:

  • Paralysie des muscles respiratoires.
  • Bronchospasme possible.

Action sur le système cardio-vasculaire:

  • Bradychardie sinusale avec hypotension (risque d'arrêt si stimulation du vague); ces troubles se voient surtout quand il y a une deuxième dose administrée en 5mn dans les intubations difficiles (prévention par ATROPINE) 
  • Arythmie ventriculaire = fibrillation
  • Rythme jonctionnel.
  • Dépression myocardique
  • Augmentation du débit sanguin lors de la fasiculation.

INDICATIONS

Anesthésie:

  • intubation difficile
  • estomac plein
  • acte chirurgical bref
  • porphyrie
  • chirurgie des cordes vocales et de l'arbre bronchique, endoscopie des voies aériennes

CONTRE-INDICATIONS

ABSOLUES:

  • Hyperkaliémie (polytraumatisé, IR, brûlé)*
  • Chirurgie ophtalmique à globe ouvert
  • Atteinte musculaire
  • Antécédent d'hyperthermie maligne
  • Allergie
  • Absence de matériel anesthésie

RELATIVES

  • Dyspnée laryngée
  • Cirrhose
  • Hypovolémie
  • Anesthésie ambulatoire

NB: Inconvénient lié à ce mode d’action : lors d’une dépolarisation prolongée, la cellule musculaire va se charger en sodium et en calcium et va libérer du potassium suceptible de produire une hyperkaliémie, transitoirement capable de provoquer des accidents cardiaques. Cet effet sera majoré en cas de pathologie hyperkaliémiante : brûlures étendues, polytraumatismes, mmobilisation prolongée ou dystrophie musculaire.

NB : Définition de pseudocholinesterase

pseudocholinestérase n.f.

pseudocholinesterase

  • Estérase qui catalyse l’hydrolyse de l’acétylcholine et de nombreux autres esters, tels que butyrylcholine, butyrine, atropine, etc.
  • Elle diffère de la cholinestérase par sa spécificité plus large, son absence d’action sur l’acétyl-méthylcholine, sa localisation dans les tissus (elle est surtout présente dans le cœur, l’intestin, la peau et le placenta) et son comportement vis-à-vis des inhibiteurs (elle est beaucoup plus sensible au diméthylcarbamate d’hydroxyphé­nylbenzyltriméthyl-ammonium et au diisopropylfluorophosphate, mais moins aux curarisants comme la tubocurarine et n’est pas inhibée par un excès d’acétylcholine).
  • Comme l’acétylcholinestérase, elle est inhibée par l’ésérine, la néostigmine, les toxiques organosphosphorés (schradane, paraoxon, etc.). Elle est présente dans le sérum sanguin, où sa teneur augmente dans la néphrose lipoïdique
  • Les pseudocholinestérases hydrolysent certains xénobiotiques comme l’héroïne, certains médica­ments comme la codéine, le rémifentanil et certains curares (suxaméthonium, mivacurium) et les anesthésiques locaux de type ester (tétracaïne).
  • En anesthésie, une anomalie quantitative ou qualitative des pseudocholinestérases entraîne une curarisation prolongée avec la succinylcholine et le mivacurarium.

pseudocholinestérase atypique l.f.

atypical pseudocholinesterase

  • Anomalie génétique, à transmission autosomique récessive, cause d’une curarisation prolongée lors de l’utilisation du suxaméthonium et du mivacurium.
  • Elle peut être responsable d’une apnée prolongée lors du réveil anesthésique.
  • Cette anomalie génétique (prévalence 1/1500 à 1/3000) est asymptomatique en dehors de l’injection de suxaméthonium. Le diagnostic peut être fait in vitro par des tests d’hydrolyse de substances comportant un groupement ester. Près d’une dizaine de variantes génétiques de cette anomalie ont été individualisées.

i) Bromure de pancuronium (Pavulon®)

1- FORME  & PRESENTATION

PAVULON® 4 mg / 2 ml, solution injectable IV

2- PROPRIETES PHYSICO-CHIMIQUE

  • Incompatibilité entre Pavulon® et le thiopental
  • Il est déconseillé de mélanger Pavulon® avec d’autres solutions ou médicaments dans la même seringue ou la même poche de perfusion
  • Si Pavulon® est administré dans la même tubulure que celle déjà utilisée pour un autre médicament, il est important que cette tubulure soit suffisamment rincée

3- POSOLOGIE

Délai D’ation : 3 à 5mn

Durée D’action : 20 à 30 mn

3-1 ADULTE 

  •   Intubation trachéale :
    • Dose d’intubation recommandée est de (2 xDA95 ) soit 0,1 à 0,12 mg/kg.
    • En cas d’utilisation de suxaméthonium pour l’intubation, l’administration de bromure de pancuronium doit être retardée jusqu’à décurarisation clinique du bloc neuromusculaire induit par le suxaméthonium et il est recommandé de diminuer les doses (0,04 à 0,06 mg/kg) de pancuronium lorque du suxaméthonium a été préalablement injecté.
  •   Dose d’entretien :
    • La dose d’entretien recommandée est de 0,01 à 0,02 mg/Kg.

3-2 Utilisation en pédiatrie :

  • L’utilisation en pédiatrie n’est pas adaptée du fait de sa longue durée d’action.
  • Des études cliniques ont montré que les doses requises chez les nouveaux-nés (0-1 mois) et les nourrissons (1-12 mois) sont comparables à celles requises chez les adultes. En raison d’une sensibilité variable aux myorelaxants non dépolarisants, il est recommandé d’utiliser une dose-test de 0,01 – 0,02 mg/kg chez le nouveau-né.
  • Les enfants (1-14 ans) nécessitent des doses supérieures (d’environ 25%).

3-3 Patient à surcharge pondérale ou obèse :

  • Chez le patient avec surcharge pondérale ou chez le patient obèse (poids corporel supérieur à 30% ou plus par rapport au poids idéal), les doses de bromure de pancuronium doivent être réduites en tenant compte du poids idéal.

4- PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

Muorelaxant Non-Dépolarisant

  • Il bloque la transmission de l’influx entre la terminaison nerveuse motrice et le muscle strié en se fixant, par compétition avec l’acétylcholine, sur les récepteurs nicotiniques de la plaque motrice du muscle strié.
  • Contrairement aux myorelaxants dépolarisants tels que le suxaméthonium, il ne provoque pas de fasciculations musculaires. Il est dénué d’activité hormonale et exerce un effet anticholinergique dosedépendant.
  • Aux doses thérapeutiques, il n’y a pas d’effet ganglioplégique.
  • Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, tels que la néostigmine, la pyridostigmine ou l’édrophonium antagonisent son action.

4-1 PHARMACOCINETIQUE

  • D'origine stéroïdienne, la fixation du pancuronium aux protéines plasmatiques est peu importante, d'environ 30 % .
  • Il est métabolisé dans le foie en 3-OHpancuronium qui présente des propriétés myorelaxantes deux fois plus faibles que celles du pancuronium.
  • C'est le seul métabolite détectable après administration de pancuronium.
  • Il représente dans les urines 10 à 20 % de la dose totale et moins de 5 % dans la bile.
  • Chez le sujet sain, le pancuronium est éliminé essentiellement par le rein, 40 à 70 % de la dose administrée étant retrouvée dans les urines, essentiellement sous forme inchangée.
  • La filtration glomérulaire est le principal mécanisme d'élimination.
  • En raison de son ionisation importante dans les urines, une réabsorption tubulaire est improbable.
  • 5 à 15% sont excrétés dans la bile, rôle peu important dans l'élimination du pancuronium.
  • modèle pharmacocinétique bi- ou tricompartimental, le volume apparent de distribution est compris entre 260 et 284 mL/kg/min, c'est-à-dire proche du secteur hydrique extracellulaire.
  • La clairance d'élimination est comprise entre 1,7 et 1,9 mL/kg/min.
  • La demi-vie d'élimination varie de 110 à 140 minutes.
  • Bien que la demi-vie d'élimination du pancuronium soit comparable à celle du vécuronium, sa durée d'action est nettement plus longue en raison de sa distribution et d'une baisse plus lente des concentrations plasmatiques dans les minutes suivant l'injection
  • L’insuffisance hépatique entraîne principalement un allongement de la demi-vie d’élimination plasmatique, en plus d’une possible augmentation du volume de distribution (environ 50%).
  • Dans le cas d’une destruction des voies biliaires, la clairance peut également diminuer.

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4- 2 PHARMACODYNAMIQUE

Cardiovasculaires

  • Les effets mineurs : augmentation modérée de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle moyenne avec augmentation du débit cardiaque.
  • Ces effets sont dus à la légère action vagolytique cardio-sélective du médicament et doivent être pris en compte dans trois situations :
    1. chez le patient coronarien sévère (ischémie myocardique décrite)
    2. en cas de dépassement des doses recommandées,
    3. lors de la fixation de la posologie et/ou de l’emploi de vagolytiques pour la prémédication ou l’induction de l’anesthésie.
  • Du fait de son action vagolytique, le bromure de pancuronium neutralise l’effet cardio-dépresseur de certains anesthésiques volatils. Il permet en outre de corriger la bradycardie provoquée par certains anesthésiques et analgésiques puissants.
  • Lorsqu’il existe un allongement du temps de circulation (maladies cardiovasculaires, sénescence, œdème avec augmentation du volume de distribution), il peut y avoir une augmentation du délai d’action.

Grossesse :

  • passage transplacentaire faible, risque de curarisation néonatale exceptionnel.

Allaitement :

  • Absence de données , suspendre l’allaitement 12 heures après décours administration de bromure de pancuronium.

Rein

  •   étant éliminé principalement par voie rénale, en cas d’insuffisance rénale. la décurarisation peut être plus lente.

Foie

  • Si affection du foie et/ou des voies biliaires possible allongement de la demi-vie d’élimination. Un allongement du délai d’action, une augmentation de la dose totale requise ainsi qu’un allongement de la durée du bloc

Muscle

  • De faibles doses de bromure de pancuronium peuvent avoir des effets marqués sur les patients atteints d’affections neuromusculaires ou après une polyomyélite et son utilisation n’est pas adaptéedans ces situations.

Temperture 

  • Au cours d’interventions chirurgicales en hypothermie, l’effet curarisant du bromure de pancuronium est à la fois plus intense et prolongé.

Obésité 

  • Comme avec les autres agents myorelaxants, un allongement des durées de curarisation et de décurarisation peut être observé lors de l’utilisation du bromure de pancuronium chez les patients obèses lorsque la dose est calculée sur le poids réel.

Brûlés

  • Ces patients développent généralement une résistance aux curares non dépolarisants. Il convient donc d’ajuster la posologie du bromure de pancuronium en fonction de la réponse.
  • Conditions pouvant augmenter les effets du bromure de pancuronium :
  • Hypokaliémie (par exemple après vomissements importants, diarrhées, traitement diurétique),
  • hypermagnésémie, hypocalcémie (par exemple après transfusions massives), hypoprotidémie, déshydratation, acidose, hypercapnie et cachexie.
  • Des perturbations électrolytiques graves, des modifications du pH sanguin ou une déshydratation doivent donc être corrigées dans la mesure du possible.
  • Chez les patients recevant du sulfate de magnésium, la posologie du pancuronium doit être réduite et adaptée en fonction du monitorage du bloc neuromusculaire.
  • Ce médicament contient du sodium : en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

4- 3 INTERACTIONS

  • Certaines substances peuvent modifier l’intensité et/ou la durée de l’effet des curares non dépolarisants.
  • Les médicaments susceptibles de potentialiser l’action des curares non dépolarisants sont :
    • anesthésiques volatils tels que isoflurane, enflurane, desflurane, sévoflurane, halothane,
    • anesthésiques locaux,
    • certains antibiotiques (aminosides, polymyxines, lincosamides, tétracyclines),
    • sulfate de magnésium (surtout en voie IV),
    • dantrolène,

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ii) Bromure de Rocuronium (Esmeron®)

1 - FORME,PRESENTATION

  • Solution injectable IV à 50 mg/5 ml :  Flacons de 5 ml, boîtes de 12.
  • Excipients : acétate de sodium, chlorure de sodium, acide acétique glacial qs pH 4, eau ppi.

Teneur en sodium : 1,72 mg par ml.

2- POSOLOGIE

  • Adulte :
    • la dose d'intubation (en 60 s) est de 0,6 mg/kg.
    • Dose d'entretien : 0,15 mg/kg.
    • Perfusion continue :
      • le débit de la perfusion est de 0,3 à 0,6 mg/kg/h sous anesthésie intraveineuse et de 0,3 à 0,4 mg/kg/h sous halogénés

3- PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

  • Le bromure de rocuronium est un myorelaxant non dépolarisant d'action rapide et de durée d'action intermédiaire,.
  • La DE90 =0,3 mg/kg.
  • Durée d'action clinique = 30 à 40 minutes.
  • La durée totale d'action = 50 minutes. Après administration d'un bolus de 0,6 mg/kg de
  • index de récupération = 14 minutes.
  • La durée d'action des doses d'entretien peut être légèrement augmentée sous anesthésie à l'enflurane et l'isoflurane en gériatrie, et chez les patients avec atteinte rénale et/ou hépatique (environ 20 minutes)
  • Pas d’effet cumulatif
  • En chirurgie cardiovasculaire, légère accélération, cliniquement non significative, de la fréquence cardiaque (atteignant au maximum 9 %) et une élévation de la pression artérielle moyenne (atteignant au maximum 16 %).
  • ½ t= 73 (66-80) minutes, l
  • Le volume apparent de distribution à l'équilibre est de 203 (193-214) ml/kg 
  • La clairance plasmatique de 3,7 (3,5-3,9) ml/kg/min.
  • Chez les insuffisants hépatiques, la demi-vie d'élimination moyenne est prolongée de 30 minutes et la clairance plasmatique est réduite de 1 ml/kg/min. Il n'y a pas de données chez les insuffisants hépatiques sévères.
  • Excrétion biliaire et urinaire. (en moyenne à 47 % urinaire et à 43 % dans les fèces après 9 jours).
  • Environ 50 % sont retrouvés sous forme inchangée

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iii)Vécuronium bromure (Norcuron®)

1 - FORME,PRESENTATION

  • Poudre et solvant pour solution injectable IV à 4 mg/ml :  Ampoules de poudre et ampoules de solvant de 1 ml, boîte de 10.
  • Poudre pour solution injectable IV à 10 mg :  Flacons de poudre, boîte de 10.
  • Reconstitution : Norcuron à 4 mg/ml :
  • ajouter 1 ml d'eau pour préparation injectable afin d'obtenir une solution isotonique de pH 4 contenant 4 mg de bromure de vécuronium par ml (4 mg/ml).
  • Norcuron à 10 mg : ajouter 5 ml d'eau pour préparation injectable afin d'obtenir une solution isotonique de pH 4 contenant 2 mg de bromure de vécuronium par ml (2 mg/ml).
  • Compatibilité : Norcuron peut être injecté dans la tubulure d'une perfusion en cours contenant les médicaments suivants : le fentanyl, le dropéridol, le chlorhydrate de nicomorphine et le bromure de pancuronium.
  • Sinon rincer la tubulure pour les autres produits

2- POSOLOGIE

  • Adulte
    • 0,08 à 0,10 mg/kg. (intubation 3 à 5 minutes après l'injection). Pour une intervention
    • La dose d'entretien est de 0,02 à 0,03 mg/kg.
    • En perfusion continue : doses comprises entre 0,8 et 1,4 µg/kg/min.
       
  • pédiatrie :
    • chez le nouveau-né (jusqu'à 4 semaines) et nourrisson jusqu'à 4 mois, il est recommandé d'administrer une dose test initiale comprise entre 0,01 à 0,02 mg/kg, suivie de doses progressivement croissantes jusqu'à l'obtention d'une diminution de 90 à 95 % de la hauteur de la réponse musculaire à une stimulation nerveuse simple.
    •  En chirurgie néonatale, la posologie ne doit pas excéder 0,1 mg/kg.
    • Chez le nouveau-né et le nourrisson (1 à 12 mois), la posologie est la même que chez l'adulte.
    • Chez les enfants (2 à 10 ans), les posologies nécessaires sont plus élevées
  • Utilisation chez le sujet âgé : mêmes posologies que chez l'adulte jeune

3- PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

  • C’est un myorelaxant non dépolarisant
  • Le bromure de vécuronium est un curare non dépolarisant ; il s'agit d'un aminostéroïde
  • Aux doses thérapeutiques, le bromure de vécuronium n'exerce pas d'effet vagolytique ou ganglioplégique
  • Demi-vie de distribution =1,2 à 1,4 minutes. (se répartit essentiellement dans le secteur extra-cellulaire).
  • VDss0,19 à 0,51 l/kg.
  • ½ t = 36 à 117 minutes.
  • L'excrétion biliaire est la principale voie d'élimination. (dans les 24 heures, 40 à 60 % de la dose excrétés dans la bile sous forme inchangé )
  • Une prolongation de la durée d'action chez les patients ayant une affection hépatique et/ou biliaire, (diminution de la clairance d’où allongement de la demi-vie d'élimination).
Classes de système d'organe

Peu fréquent/rare (< 1/100 > 1/10 000)

Très rare
(< 1/10 000)

Affections du système immunitaire

 

Hypersensibilité, réaction anaphylactique, réaction anahylactoïde, choc anaphylactique, choc anaphylactoïde.

Affections du système nerveux

 

Paralysie flasque

Affections cardiaques

Tachycardie

 

Affections vasculaires

Hypotension

Collapsus cardiovasculaire et choc, bouffées vasomotrices

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

  Bronchospasme

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

OEdème angioneurotique, urticaire,rash, rash érythémateux

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

 

Faiblesse musculaire** Myopathie stéroïde**

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Inefficacité, diminution de l'effet/réponse thérapeutique, augmentation de l'effet/réponse thérapeutique

Œdème de la face, douleur au site d'injection, réaction au site d'injection

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Bloc neuromusculaire prolongé

Allongement du délai de récupération après l'anesthésie

Complication respiratoire de l'anesthésie

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iv)Chlorure de mivacurium (Mivacron®)

1-FORME  & PRESENTATION

  • Solution injectable IV et pour perfusion à 10 mg/5 ml : Ampoules autocassables et prêtes à l'emploi, étui de 5.
  • Solution injectable IV et pour perfusion à 20 mg/10 ml :  Ampoules autocassables et prêtes à l'emploi, étui de 10.

Ne pas mélanger dans la même seringue Mivacron avec du thiopental ou tout autre produit alcalin (produit fortement acide).

2- POSOLOGIE

  • Adulte  & Nourrisson de 2 à 6 mois : bolus de 5 à 15 secondes.
  • dose initiale recommandée : de 0,07 à 0,15 mg/kg (dose d’intubation), ⇒ curarisation profonde pendant 10 à 15 minutes et 15 à 20 minutes respectivement.
  • Réinjection: 0,1 mg/kg ( avec morphiniques )⇒ 15 minutes de curarisation en plus. Plusieurs doses d'entretien peuvent être successivement administrées sans effets curarisant cumulatif
  • Perfusion (après bolus):débit de 8 à 10 µg/kg/min (0,5 à 0,6 mg/kg/h). L'ajustement du débit de perfusion doit être fait par paliers d'environ 1 µg/kg/min (0,06 mg/kg/h)
  • Enfant de 7 mois à 12 ans   : La dose initiale recommandée est de 0,1 à 0,2 mg/kg administrée en 5 à 15 secondes
  • Réinjection: 0,1 mg/kg
  • Perfusion (après bolus):débit de 11 µg/kg/min (0,7 à 0,8 mg/kg/h).

ATTENTION POTENTIALISATION AVEC LES HALLOGENES (isoflurane et Enflurane+++)

REACTIVITE PLUS IMPORTANTE CHEZ LE NOURRISSON (dose de réinjection plus rapproché)

3- PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

  • Agent curarisant de courte durée d'action, d'environ 15 minutes, agissant par blocage non dépolarisant de la jonction neuromusculaire.
  • Le profil de réversion du mivacurium est très rapide et il ne s'accumule pas après administration répétée de doses d'entretien en l'absence de déficit en cholinestérases (pseudocholinestérases) plasmatiques

PHARMACOCINETIQUE

La durée du bloc neuromusculaire dépend de l'hydrolyse du produit par les pseudocholinestérases plasmatiques secondairement par les estérases hépatiques.

  • Elimination par voies biliaire et rénale.
  • VD faible (0,065 et 0,15 l/kg).
  • ½ t = 2 minutes.
  • Chez l'insuffisant hépatique terminal,
    •  la clairance plasmatique moyenne est plus faible (33,3 ml/min/kg)  
    • la demi-vie d'élimination allongée (4,35 minutes), du fait de la diminution de l'activité des pseudocholinestérases plasmatiques mais il n'y a pas de variation du volume de distribution.
  • Pas de variation chez l’insuffisant rénale
  • Pour nourrisson de 2 à 6 mois et l'enfant de 7 mois à 12 ans, cinétiques comparables à l'adulte jeune.

  INDICATIONS

  • Adjuvant de l'anesthésie générale.
  • Il peut être utilisé pour relâcher les muscles striés, faciliter l'intubation trachéale et la ventilation artificielle

CONTRE-INDICATIONS

  • Absolues : Antécédents d'hypersensibilité au mivacurium.
  • Nouveau-né de moins de 2 mois.

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v)Bésilate d’atracurium (Tracrium® 1 %)

 

  • L'atracurium est un curare non dépolarisant de la famille des benzylisoquinolines.
  • Il représente un mélange de dix isomères. Son originalité réside dans son métabolisme plasmatique non enzymatique : la voie de Hofmann.

1 - FORME,PRESENTATION & DILUTION

  • Solution injectable IV et pour perfusion à 25 mg/2,5 ml et à 50 mg/5 ml :  Ampoules autocassables et prêtes à l'emploi de 2,5 ml ou de 5 ml, étuis de 5.
  • Solution injectable IV et pour perfusion à 250 mg/25 ml :  Flacon de 25 ml, boîte unitaire
  • Excipients (communs) : solution d'acide benzène sulfonique à 32 % qsp pH 3 à 3,8, eau ppi.

2- POSOLOGIE

  • Adulte et enfant de plus de trois mois
    • Injection IV :
      • 0,3 à 0,6 mg/kg (selon la durée de la curarisation souhaitée) : curarisation profonde de 15 à 35 minutes.
      • l'index de récupération (25-75 %) est de 10-15 minutes, le temps de récupération à 95 % mesuré à partir des premiers signes de décurarisation est d'environ 35 minutes.
    • Perfusion continue : 0,3 à 0,6 mg/kg/h 
      • après perfusion, l'index de récupération (25-75 %) est de 10 à 15 minutes
  • Enfant de moins de trois mois :
    • 0,3 à 0,6 mg/kg en injection IV
    • 0,3 à 0,6 mg/kg/h
  • Au-dessous d'un mois : il est prudent de réduire encore la posologie
  • Insuffisant rénal ou hépatique : Aucune modification de posologie (même sévère).

3- PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

  • Agent bloquant neuromusculaire non dépolarisant ayant une activité intermédiaire.
  • pas d'action ganglioplégique, vagolytique, cardiovasculaire.
  • Entraîne qu'une faible libération d'histamine.
  • Délai d'action :2 minutes en moyenne.
  • Durée d'action: de 15 à 35 minutes, en fonction des doses utilisées.
  • Ne s'accumule pas et plusieurs doses d'entretien peuvent donc être successivement administrées. Il est donc utilisable au cours d'interventions chirurgicales de longue durée.
  • Cette élimination, indépendante des fonctions rénale et hépatique, autorise l'utilisation de l'atracurium chez les insuffisants rénaux et/ou hépatiques.
  • Le passage de l'atracurium au travers de la barrière placentaire est insignifiant, ce qui permet son utilisation au cours des césariennes.
  • ½ t = 20 minutes.
  • L'élimination de l'atracurium est indépendante de l'état des fonctions rénale et hépatique du malade.
  • se dégrade spontanément et rapidement grâce à deux facteurs :
    • ¤une réaction chimique spontanée au pH sanguin (réaction de dégradation d'Hofmann)
    • ¤une hydrolyse ester, indépendante des pseudocholinestérases. Les métabolites ainsi formés sont pharmacologiquement inactifs aux doses usuelles d'atracurium.
  • La clairance de l'atracurium est d'environ 5 ml/min/kg.
  • Le passage placentaire de l'atracurium est variable (les rapports foetomaternels varient entre 0,02 et 0,33).

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d) Antagonistes

Manuel pratique d’anesthésie 3e édition Éric Albrecht

Anticholinestérasiques (inhibiteurs de l'acétylcholinestérase)

■ Les anticholinestérasiques ou inhibiteurs de l'acétylcholinestérase produisent une inhibition réversible de l'acétylcholinestérase, entraînant ainsi la stimulation de la jonction neuromusculaire ; ils sont utilisés en anesthésie pour antagoniser le bloc musculaire induit par les curares non dépolarisants, à l'exception du mivacurium. La néostigmine possède en outre un faible effet agoniste sur la jonction neuromusculaire.
■ Ces médicaments produisent également une inhibition des pseudocholinestérases plasmatiques, et potentialisent l'action des curares dépolarisants et du mivacurium. Leur administration est prohibée lors d'utilisation de suxaméthonium.
■ Les effets systémiques résultent de la stimulation des récepteurs muscariniques du système parasympathique (bradycardie, bronchoconstriction,augmentation des sécrétions bronchiques, lacrymales, salivaires, gastriques et sudoripares, augmentation du péristaltisme intestinal). Ces effets secondaires sont limités par l'administration simultanée d'un anticholinergique (atropine, glycopyrrolate).

Indications

  • Antagonisation de la curarisation en fin d'intervention :
    • tout patient ayant reçu un curare non dépolarisant doit bénéficier de l'administration d'une dose de « décurarisation », sauf si la réponse T4/T1 au train-de-quatre (voir chapitre 2, « Équipement ») est supérieure à 0,9. En effet, le risque de complications respiratoires (obstruction des voies aériennes supérieures par diminution du tonus des muscles pharyngés dont le génioglosse, hypoxémie, inhalation bronchique) est directement proportionnel à l'état de curarisation résiduelle, défini par un rapport T4/T1 < 0,9 ;
    • contrairement au rapport numérique T4/T1 mesuré par accélérométrie (par exemple appareil autonome type TOF watch SX®), l'appréciation visuelle ou tactile du rapport T4/T1 est peu sensible, largement insuffisante pour évaluer le niveau de décurarisation ;
    • une antagonisation de la curarisation en fin d'intervention par un anticholinestérasique est justifiée dès l'apparition de deux réponses au train-de-quatre et en l'absence d'une méthode objective de mesure du rapport T4/T1 > 0,9. Si un anticholinestérasique est administré lorsqu'il n'y a aucune réponse ou qu'une seule, le patient peut récupérer quatre réponses au train-de-quatre, sans détection clinique de l'épuisement de la réponse, alors que la levée du bloc n'a pas atteint un niveau de récupération suffisant.
  • Myasthénie.
  • Vessie atone.
  • Iléus paralytique.
  • Intoxication à l'atropine (physostigmine).

Contre-indications à une antagonisation de la curarisation

Les contre-indications suivantes sont relatives et les risques doivent être appréciés en regard d'une éventuelle curarisation résiduelle :
■ Asthme et bronchopneumopathie chronique avec composante spastique ;
■ Bronchospasme peropératoire ;
■ Maladie de Parkinson.

Anticholinestérasiques

■ Il existe différents anticholinestérasiques . La néostigmine est l'inhibiteur de l'acétylcholinestérase le plus couramment utilisé en anesthésie.

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i)La néostigmine (Prostigmine®)

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Mode d’action des anticholinestérasiques

  • Inhibition de l’acétylcholinestérase qui hydrolyse l’ACh libérée dans la fente synaptique
  • Ralentit le métabolisme de l’ACh et augmente sa concentration dans la fente synaptique
  • ACh déplace les molécules de curares non dépolarisant des récepteurs nicotiniques pré et postsynaptiques
  • mécanisme de compétition suivant la loi d’action de masse

⇒  Risque de recurarisation : si ACh < curares

  • La Décurarisation ne peut s’amorcer que si déjà quelques récepteurs à acétylcholine se sont libérés
  • La Néostigmine ne marche pas en cas de curarisation profonde
  • Néostigmine hydrolysée par l’AChestérase, t1/2 30 min 
  • Effets présynaptiques: provoquent contraction musculaire et rétrocontrôle positif sur sécrétion d’ACh 
  • Inhibe la butyrylcholinestérase (pseudocholinestérase)

Pharmacodynamie

  • Anticholinestérasiques administrés quand l’effet des myorelaxants non dépolarisant commence à s’estomper
  • Accélère la décurarisation spontanée déjà amorcée
  • Durée de l’effet antagoniste: 1 à 2 h
  • Délai d’action dépend de :
    • La profondeur du bloc au moment de l’antagonisation
    • La dose de l’antagoniste
    • La durée d’action du myorelaxant
    • La présence ou non d’un halogéné
    • De l’antagoniste

Pharmacocinétique

  • Après administration IV pic plasmatique
  • Délai d’action 7-11 min
  • Efficacité plus rapide quand TOF déjà à 4
  • Décroissance d’abord rapide: distribution (5-10 min)
  • Puis décroissance lente: élimination
  • t1/2ß 60-120 min
  • Métabolisme hépatique, élimination rénale

Autres effets pharmacologiques

  • Cardiovasculaires
    • Importante stimulation vagale: bradycardie, bradyarythmie, ES nodales ou ventriculaires, asystolie
    • Prévention des manifestations vagales avec anticholinergiques: atropine, qui bloque les récepteurs muscariniques mais pas nicotiniques
    • Atropine agit en 1 min, pour une durée de 30 à 60 min
  • Respiratoires
    • ↗ C d’ACh au niveau de l’arbre trachéobronchique, stimulation des réc muscariniques et bronchoconstriction
    • ↗ R des bronches minimisée par l’atropine
  • Digestifs
    • Hypersalivation et ↗ de la motricité digestive, ↗ tonus SIO
    • Atropine réduit l’hypersalivation

Facteurs modifiant l’efficacité de l’antagonisation 

  • Insuffisance rénale
    • Sécrétion par le tubule, IR diminue la Cl, sd muscarinique
  • Anomalies métaboliques
    • Antagonisation moins efficace quand alcalose métabolique ou acidose respiratoire
  • Pathologies neuromusculaires
    • CI: myotonie et dystrophie musculaire
  • Niveau du bloc au moment de l’antagonisation
    • Importance fondamentale du monitorage
  • Age
    • Antagonisation de la curarisation chez NN et enfant au moins aussi rapide que chez l’adulte
  • Interactions médicamenteuses
    • Halogénés, AL, antiarythmiques, antibiotiques, MgSO4, antagonistes calciques potentialisent le bloc neuromusculaire
    • Phénytoïne et carbamazépine s’opposent au bloc musculaire
    • Constante de temps au niveau du compartiment musculaire plus faible pour les agents les moins soluble (sévoflurane, desflurane)
    • Potentialisation plus précoce mais moins prolongée

Cas particulier du mivacurium

  • Mivacurium hydrolysé par pseudocholinestérases plasmatiques
  • Cl plasmatique totale la plus élevée
  • Anomalie avec diminution de l’activité des enzymes: allongement de la durée d’action
  • Néostigmine: inhibiteur partiel des pseudocholinestérases

Conduite pratique

  • Indication
    • Antagonisation du bloc neuromusculaire résiduel après administration d’un curare non dépolarisant, quand critères de réveil réunis (Il faut au moins 2 réponses au TOF à l’adducteur du pouce pour antagoniser )
  • Contre-indications 
    • Myotonie, angor instable, asthme sévère
  • Quand antagoniser?
    • Après 4 réponses au TOF à l’adducteur du pouce
  • Quel produit?
    • Néostigmine (Prostigmine®)
  • Quelle dose?
    • 40 Tg/kg, maximum 50 Tg/kg
  • Association thérapeutique indispensable
    • Atropine 15-20 Tg/kg, injectée avant
  • Contrôle de l’efficacité
    • T4/T1≥90%, en 15-30 minutes

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ii) γ-cyclodextrines, Sugammadex (BRIDION®)

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Notion fondamentale

  • Les γ-cyclodextrines sont spécifiques des curares stéroïdiens
  • Coeur lipophile et couronne hydrophile
  • Le sugammadex est spécifique du rocuronium (Esmeron®) et du vécuronium (Norcuron®)
  • Rocuronium>vecuronium

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Mécanisme d’action du sugammadex

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Mode d’action

  • Interaction entre rocuronium et sugammadex se déroule dans le plasma
  • Après injection les molécules de S vont rapidement capter les molécules de R
  • Baisse très rapide des concentrations de R libre dans le plasma
  • Diffusion passive du R des récepteurs nicotiniques à l’ACh post-synaptiques de la jonction neuromusculaire vers le plasma
  • Disparition de la curarisation

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  • l’Esméron a la plus forte affinité avec le sugammadex
  • Pas d’interaction avec les curares non stéroïdiens
  • Interaction entre sugammadex et esméron    rapport 1 / 1
  • Interaction dans le plasma
  • Diminution rapide de la concentration de rocuronium libre dans le plasma
  • Diffusion passive du rocuronium de la jonction neuromusculaire vers le plasma selon le gradient de concentration
  • Effet rapide (1 à 3 mn ) 25% des récepteurs libres = transmission neuromusculaire normale
  • Le complexe formé ne peut se dissocier
  • Pas de risque de recurarisation si la quantité de sugammadex est adéquate à la quantité de rocuronium CAD si l’on adapte la posologie du sugammadex à la profondeur du bloc
  • Élimination du complexe par les urines :de 2 H à 3 à 6 H  ,chez le dialysé et IR terminale élimination mal connue
  • pas d’interférence avec la fonction hépatique

Effets Cliniques Du Sugammadex

  • Décurarisation rapide entre 1,5 à 3 mn quelque soit la profondeur du bloc (T4 / T1≥ 0,9 )
  • Adapter la posologie à la profondeur du bloc , donc monitorage obligatoire

Posologie

  • Bloc profond : pas de réponse au TOF et 1à 2 réponses au PTC=   4 MG / KG (T4 / T1 à 0,9 en 3 mn )
  • Bloc modéré : 2 réponses au TOF=  2 MG / KG   ( T4 / T1 à 0,9 en 2 mn )
  • Décurarisation immédiate après bolus de rocuronium de 1,6 mg / kg=  16 MG / KG   (T4 / T1 à O,9 en 1,5 mn ) 

Date de dernière mise à jour : 21/05/2023

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