Les Neuroleptiques

Frédérique-Sylvaine  Servin: Praticien hospitalier   Département d'anesthésie-réanimation, hôpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75018  Paris   France   36-368-A-10  (1994)

Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3 2005/2006

« Les neuroleptiques » - M. Grima - Mise à jour : janvier 2005

VIDAL prof 2008

 

Rappel historique

La première molécule neuroleptique, la chlorpromazine (LARGACTIL®), découverte dans les années 1950, l'a été à partir d'un anti-histaminique : la prométhazine (PHENERGAN®), alors réputé bon calmant.  La chlorpromazine devient ainsi le premier représentant de la classe des phénothiazines.

Le mécanisme d'action de cette molécule est alors inconnu et c'est à partir de l'observation de ses effets secondaires neurologiques et par analogie avec la maladie de PARKINSON que les cliniciens émettront, à la fin des années 50, l'hypothèse d'une action inhibitrice des neuroleptiques sur les récepteurs de la dopamine.

A partir des années 1970, on distingue deux sous-types de récepteurs dopaminergiques présentant des structures biochimiques et des profils pharmacologiques différents, ces sous-types correspondant à la médiation de fonctions neurologiques distinctes. Les sous-types de récepteurs D1 et D2 sont couplés à des protéines G et des effecteurs spécifiques.

 

1. Définition

Neuroleptique: du grec "neuros": les nerfs, et de "leptos".  L'ensemble signifie "qui prend les nerfs"

La définition classique des neuroleptiques est celle donnée par Delay et Deniker.

Elle associe différents critères présentés ci-dessous :

Les cinq critères de Delay et Deniker (1957)

  • Création d’un état d’indifférence psychomotrice
  • Diminution de l’agressivité et de l’agitation
  • Réduction des psychoses
  • Production d’effets neurologiques et végétatifs
  • Action sous corticale dominante

(in: Méthodes chimiothérapiques en psychiatrie. Les nouveaux médicaments psychotropes. J. Delay et P. Deniker, Masson Ed, Paris 1961)

Ces critères correspondent surtout aux premiers neuroleptiques ou « neuroleptiques typiques ».

Les neuroleptiques plus récents (ou « neuroleptiques atypiques ») sont caractérisés par des effets extrapyramidaux moindres aux posologies thérapeutiques.

 

2. Classification chimique

Dans la classe des neuroleptiques, la classification chimique a un intérêt car certains effets indésirables sont liés à une classe chimique.

Toutefois pour un bon maniement des neuroleptiques, la classification clinique est plus utile.

Phénothiazines aliphatiques et pipéridinées spécialités:

  • Chlorpromazine Largactil ®
  • Lévomépromazine Nozinan ®
  • Cyaménazine Tercian ®
  • Thioridazine Melleril ® → retiré du marché le 10 janvier 2005
  • Propériciazine Neuleptil ®

Phénothiazines pipérazinées

  • Thiopropérazine Majeptil ®
  • Fluphénazine Moditen ®
  • Pipotiazine Piportil ®
  • Trifluopérazine Terfluzine ®

Thioxanthènes

  • Flupenthixol Fluanxol ®
  • Clopenthixol Clopixol ®

Butyrophénones

  • Halopéridol Haldol ®
  • Penfluridol Semap ®
  • Pipampérone Dipipéron ®
  • Dropéridol Droleptan ®

Neuroleptiques atypiques

Proche des butyrophénones

  • Pimozide Orap ®

Benzamides substitués

  • Sulpiride Dogmatil ®, Synédil ®, Aiglonyl ®
  • Amisulpiride Solian ®
  • Tiapride Tiapridal ®, Tiapride ®, Equilium ®
  • Sultopride Barnétil ®, Sultopride ®

Benzisoxazoles

  • Rispéridone Rispéridal ®

Dibenzo-oxazépines

  • Laxapine Loxapac ®

Dibenzodiazépines

  • Olanzapine Zypreca ®
  • Clozapine Leponex ®, Clozapine ®

 

Mécanisme d’action et effets pharmacologiques 

Mécanisme d’action

Le mécanisme de l’action antipsychotique des neuroleptiques est très imparfaitement connu dans la mesure où la physiopathologie de la schizophrénie reste elle-même du domaine des hypothèses.

Selon les hypothèses les plus généralement acceptées figurent celles de dysfonctionnements monoaminergiques correspondant aux trois grandes catégories de symptômes observés dans la maladie schizophrénique :

Symptômes de la schizophrénie

Hypothèse de dysfonctionnement

Les symptômes « productifs »ou « positifs»: hallucination, délire

Hyperactivité des mécanismes de

neurotransmission dopaminergiques du système mésolimbique

Les symptômes « déficitaires »ou

« négatifs » : apragmatisme, autisme

Insuffisance fonctionnelle des synapses

dopaminergiques de la région dorso latérale du cortex préfrontal,

hyperactivité cholinergique

centrale et déséquilibre entre les mécanismes

dopaminergiqueset sérotoninergiques dans le cortex frontal

Les symptômes « de désorganisation » :

fragmentation de la pensée et dépersonnalisation

Altération du fonctionnement du sytème

dopaminergique de la substance noire et du striatum

 

Les neuroleptiques modifieraient, par leurs actions sur différents récepteurs monoaminergiques, les équilibres perturbés au cours de la pathologie schizophrénique. Le tableau ci-dessous illustre les effetsde quelques neuroleptiques au niveau des récepteurs :

 

Classe chimique

DCI

Récepteurs bloqués

D1 D2
Alpha
Hist
Musc
5-HT

Phénothiazines

Chlorpromazine ++ +++ +++ ++ ++ +
Fluphénazine + +++ ++ ++ ++ +
Triflupérazine + +++ ++ ++ ++ +

Thrioridazine

+ +++ ++ - ++ +

Butyrophénones

Haloperidol

+ +++ ++ ++ ++ +
Dropéridol + +++ ++ ++ ++ +
Thioxanthènes Flupenthixol ++ +++ ++ - - ++
Clopenthixol + +++ ++ - - ++

Benzamines

Sulpiride - +++ - - - +

Diphenylbutylpiperazines

Pimozide - +++ - - - +

Dibenzodiazepines

Clopazine + ++ +++ ++ ++ +++

 

 

Ce tableau montre que le principal mécanisme d’action des neuroleptiques est l’inhibition des récepteurs dopaminergiques D1 et/ou D2 ,

en fait il semble que les effets antipsychotiques des neuroleptiques typiques soient considérés comme relevant d’un blocage préférentiel du récepteur D2.

Pour les neuroleptiques atypiques, d’autres récepteurs dopaminergiques sont également concernés :

  • D3 par exemple pour le sulpiride,
  • D2 du système mésolimbique pour la clozapine.

Il existe d’ailleurs une bonne corrélation entre l’affinité des neuroleptiques pour le récepteur D2 (exprimé par l’IC50) et la posologie quotidienne moyenne utilisée.

Toutefois d’autres effets non liés directement à l’inhibition des récepteurs ont été décrits :

  • augmentation des métabolites de la dopamine dans le cerveau
  • augmentation du nombre de récepteurs dopaminergiques

L’implication respective de ces différents mécanismes dans les effets précoces et tardifs des neuroleptiques n’est pas clairement définie.

L’inhibition de ces récepteurs est également à l’origine d’un certain nombre d’effets indésirables:

  • l’inhibition des récepteurs D2 au niveau nigrostriatal est responsable du syndrome parkinsonien des neuroleptiques
  • l’inhibition des récepteurs Alpha est impliquée dans l’hypotension
  • l’inhibition des récepteurs muscariniques est responsable d’effets indésirables « atropine-like » comme la sécheresse buccale
  • l’inhibition des récepteurs 5HT et histaminiques est responsable de l’effet sédatif des neuroleptiques

NB : Les neuroleptiques atypiques (clozapine, rispéridone) associent l’effet antagoniste des récepteurs D2 à l’inhibition d’autres récepteurs comme les récepteurs alpha, 5 HT2.

4. Effets thérapeutiques - Pharmacologie clinique - Indications

Principaux effets

Effet sédatif : diminution de l’agitation et de l’agressivité avec création d’un état apathique ; lespatients sont lents à répondre à des stimulations mais les neuroleptiques n’induisent pas de confusion mentale ni de perte des fonctions intellectuelles (ce qui permet de distinguer l’effet des anxiolytiques et des hypnotiques de celui des neuroleptiques).

Effet réducteur : avec diminution de la tension psychique et des productions psychotiques (hallucinations et délires), apparition d’un état d’indifférence affective

Effet désinhibiteur

L’effet sédatif se manifeste dès le début du traitement, les autres effets se développent plus lentement.

Ces trois effets ne se manifestent pas avec la même intensité selon les principes actifs et de plus ilsvarient selon la posologie utilisée.

Le choix d’un principe actif et de sa posologie doivent donc se faire en fonction de la symptomatologie prédominante chez le patient.

 

Autres effets

Certains sont utiles, d’autres se rapprochent plutôt d’effets indésirables:

  • Renforcement de toutes les influences hypnotiques et modification de la qualité du sommeil
  • Effet anti-émétique : elle est efficace sur les vomissements induits par l’irradiation, les opiacés ou par certains anticancéreux mais pas sur le mal des transports. Il est attribué à l’inhibition des récepteurs D2 mais aussi au blocage des récepteurs 5-HT3
  • Dépression du fonctionnement des centres thermorégulateurs
  • Dépression des centres modérateurs de l’appétit avec tendance boulimique
  • Action favorisante sur la survenue de crise convulsivante

 

Indications

En Psychiatrie

  • Agitation psychotique; état d’agitation majeure
  • Psychoses aiguës, accès maniaque (isolé), bouffées délirantes
  • Délires chroniques, schizophrénies paranoïdes, états délirants avec ou sans hallucinations
  • Syndrome psychotique de type déficitaire
  • Traitement symptomatique de l’anxiété, des troubles du sommeil, des troubles du comportement dans les états névrotiques sévères (en l’absence d’efficacité d’autres traitements)

En médecine générale

  • Manifestations psychotiques de la sénilité ( neuroleptiques à faibles doses)
  • Vomissements
  • Algies intenses ( Névralgie du trijumeau, algies des cancéreux, du zona)
  • Prémédication à l’acte chirurgical (en dose unique)

5. Effets indésirables

Avec des médicaments possédant des effets aussi divers que les neuroleptiques, les effets indésirables sont nombreux.

Il est nécessaire de connaître les effets indésirables les plus fréquents (les effets neurologiques) et de distinguer les effets indésirables selon leur degré de gravité.

 

Effets indésirables neurologiques

  • Le Syndrome extrapyramidal (=syndrome neuroleptique, = syndrome parkinsonien) principales manifestations cliniques de ce syndrome extrapyramidal sont : hypertonie, rigidité, tremblement, salivation, diction monotone. Elles peuvent être associées à un syndrome akinétohypertonique (akathisie ou impossibilité de rester assis, tasikinésie ou impossibilité de rester immobile) : Ces dyskinésies précoces peuvent être transitoires et régressives. Les bêta bloquants et les benzodiazépines permettent de corriger certains effets dyskinétiques.
  • Les dyskinésies tardives (ex : mouvements anormaux de la face) qui apparaissent (mais pas toujours) après un traitement prolongé. Ces effets sont souvent invalidants et définitifs. Ils ne sont pas corrigés par les antiparkinsoniens anticholinergiques.

 

Autres effets indésirables neurologiques

  • Sédation, somnolence : elle est plus fréquente avec les neuroleptiques sédatifs
  • Abaissement du seuil épileptogène

 

Effets indésirables végétatifs

  • Syndrome malin : hyperthermie progressive, dépassant rapidement 40°C, avec pâleur, sueurs, déshydratation, polypnée, instabilité de la tension artérielle, état de choc. peut entraîner le décès
  • Hypotension orthostatique
  • Dysrégulation thermique avec sensibilité au coup de chaleur

Effets indésirables digestifs

  • Sécheresse buccale
  • Constipation

 

Effets indésirables endocriniens

  • Prise de poids,
  • Dépression de l’activité sexuelle,
  • Amenorrhée,
  • Gynécomastie et galactorrhée

6. Les médicaments : classification clinique, éléments de pharmacocinétique

De manière générale, le choix d’un neuroleptique se fait selon les symptômes visés.

Pour cela il peut être utile de se reporter à une classification clinique des neuroleptiques qui distingue les médicaments selon les effets thérapeutiques prévalents de chaque molécule.

Classification clinique

Plusieurs classifications sont disponibles, elles reposent toutes sur le même principe :
les neuroleptiques peuvent être rangés selon leur action
  • Sédative (anti-productif)
ou
  • incisive et (desinhibiteur). En voici deux à titre d’exemples

A. Neuroleptiques sédatifs

 

Surtout efficaces sur l'angoisse et l'agitation :
  • lévomépromazine,
  • cyamémazine,
  • fluanisone,
  • thioridazine,
  • propériciazine ;
ils induisent des effets secondaires surtout neurovégétatifs (hypotension, tachycardie).

 

B. Neuroleptiques antihallucinatoires et antidélirants

 

  • halopéridol,
  • pipotiazine,
  • fluphénazine,
  • trifluopérazine,
  • tripéridol ;
ils induisent des effets secondaires surtout neurologiques (dystonie aiguë, parkinsonisme).

 

C. Neuroleptiques dits désinhibiteurs:

 

Capables d'agir davantage sur les symptômes psychotiques déficitaires. Ceci est le cas de divers neuroleptiques à petites doses, en particulier :
  • sulpiride,
  • l'amisulpride,
  • la pipotiazine.

 

 

 

 

 

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