Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

Absorption

Introduction : définition et buts

La pharmacocinétique a pour but d’étudier le devenir d’un médicament dans l’organisme.
La détermination des paramètres pharmacocinétiques d’un médicament apporte les informations qui permettent de choisir les voies d’administration et d’adapter les posologies pour son utilisation future.
On peut distinguer schématiquement 4 étapes dans la pharmacocinétique d’un médicament :
— son absorption
— sa diffusion dans l’organisme
— son métabolisme
— son élimination de l’organisme

Absorption d’un médicament

L’absorption est le processus par lequel le médicament inchangé passe de son site d’administration à la circulation générale (site de mesure).

La voie d’administration du médicament influence cette première phase : la voie intra-veineuse est la voie de référence puisque par définition, à la différence des autres voies (orale par exemple) toute la dose administrée atteint la circulation générale

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Modalités d’absorption

Le médicament doit passer une barrière qui le sépare de la circulation générale (l’épithélium digestif lors d’une administration orale par exemple).

Parmi les différents mécanismes, 2 ont importants :

  • Diffusion passive : pas de consommation d’énergie/non spécifique/ pas de compétition/ pas de saturation ⇒ Loi de Fick++
  • Transport actif : contre un gradient/ saturable/ spécifique/ compétition++/ énergie++

L’absorption est influencée par :

  • Les caractéristiques du médicament :
    • Physico-chimiques : pKa (la forme non ionisée d’un médicament est absorbée plus facilement)
    • Hydro/lipo solubilité
    • Taille et morphologie de la molécule
    • La forme galénique (sirop, comprimé, gélule…) qui détermine la vitesse de dissolution du médicament…
  • Les caractéristiques liés à l’individu :
    • Le pH digestif
    • La vitesse de vidange gastrique et la mobilité intestinale
    • L’alimentation : repas riche en graisses…
    • La prise associée de médicament (pansements digestifs, modificateurs de vidange gastrique)
    • L’âge
    • Les pathologies associées : digestives, cardiaques (diminution débit…)

Evaluation de l’absorption : la biodisponibilité

La biodisponibilité se définit comme étant la fraction de la dose de médicament administré qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle elle l’atteint.
L’absorption digestive proprement dite, c’est-à-dire la quantité de principe actif atteignant la circulation systémique est difficile à mesurer puisque la circulation porte est d’accès peu aisé.

L’approche de cette quantité disponible au niveau systémique se fait donc de manière indirecte à partir de la quantité de médicament dans le plasma prélevé au niveau périphérique, c’est à dire après le foie.
La quantité de médicament qui atteint la circulation générale (ou systémique) est fonction de la quantité absorbée par l’épithélium digestif (et donc de la dose administrée) mais également, d’autres processus d’élimination pré-systémique :
— dégradation dans la lumière intestinale,
— métabolisme au niveau des entérocytes (cf métabolisme),
— captage hépatique important au premier passage. Lorsque le médicament a une forte affinité pour l’hépatocyte et les enzymes hépatiques, une fraction de la dose absorbée est captée
lors du premier passage, c’est à dire avant même d’atteindre la circulation générale. La quantité de médicament retrouvée dans la circulation systémique est alors diminuée. C’est l’effet de premier passage hépatique.

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Le facteur quantitatif (F) de la biodisponibilité ne peut être apprécié que par rapport à une forme de référence. On distingue ainsi :
— La biodisponibilité absolue : une forme extra-vasculaire est comparée à la forme de référence qui est le médicament administré par voie intraveineuse puisque par définition
toute la dose atteint la circulation générale.
— La biodisponibilité relative où la forme de référence est administrée par une autre voie que la voie intra-veineuse. Cette forme de référence peut être administrée par la
même voie que la forme à tester, mais il s’agit soit d’une autre forme galénique (solution aqueuse, suspension..) soit d’une autre formulation d’une forme commercialisée
depuis longtemps (cas des génériques).

En général la quantification du facteur (F) de biodisponibilité s’effectue par comparaison des surfaces sous la courbe des concentrations en fonction du temps (SSC) après administration de chaque forme séparément. Celles-ci sont en effet proportionnelles à la quantité de médicament présent dans la circulation générale (cf figure ci-dessous).
F est obtenu selon :

F= SSCpo / SSCiv (biodisponibilité absolue)

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SAVOIR INTEPRETER LA BIODISPONIBILITE ABSOLUE :
On voit selon cette équation que si toute la dose administrée par voie orale est absorbée (comme en intra-veineux) la biodisponibilité absolue de ce produit sera 1.
Une biodisponibilité absolue de 0,5 pour un produit signifie que seule la moitié de la quantitéadministrée est retrouvée dans le circulation générale 
Ainsi, la dose contenue dans le comprimé ou la gélule ne reflète pas toujours la dose biodisponible F est donc par définition compris entre 0 et 1

Le facteur vitesse est apprécié par la constante de vitesse d’absorption Ka ou plus facilement par la concentration maximale (Cmax) et le temps pour atteindre cette concentration (Tmax).
Au même titre que la quantité absorbée, la vitesse d’absorption d’un médicament est un paramètre significatif pour le délai d’action d’un principe actif.
La vitesse de passage est un paramètre prépondérant pour les médicaments destinés à une action rapide (antalgique par exemple) en prise unique ou de courte durée. Pour les traitements chroniques, où une imprégnation constante est recherchée, la notion de Tmax est moins déterminante.

Exemple : Comparaison des profils pharmacocinétiques de 2 médicaments Médicament A

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T max : plus rapide pour A que B (1 heure contre 2.5 heures)
C max : plus élevée pour B que A (2.5 ng/ml contre 1.7 ng/ml)

Comprendre l’intérêt de l’étude de la biodisponibilité


1. La biodisponibilité absolue est déterminée lors de l’étude d’un nouveau médicament.
La détermination de la biodisponibilité relative est utilisée pour comparer des formes galéniques ; elle est obligatoire pour tout changement de formulation(changement d’excipient...) et avant commercialisation d’un médicament « générique ». Un exemple classique permet de comprendre la nécessité de telles études est la survenue en 1972 en Angleterre d’intoxications digitaliques chez plusieurs patients liées une modification dans le procédé de fabrication de la digoxine (Lanoxine®) qui entraîna un doublement de sa biodisponibilité.
2. Il ne faut pas assimiler obligatoirement mauvaise biodisponibilité et faible efficacité.
En effet, la mauvaise biodisponibilité peut provenir d’un captage hépatique au 1er passage. Il est possible que ce captage aboutisse à la transformation du médicament en métabolite pharmacologiquement actif. Dans ces conditions, malgré une faible biodisponibilité, le médicament administré par voie orale pourrait être aussi actif que par voie intraveineuse. C’est le cas du propranolol dont la biodisponibilitéest de 30 % mais qui est métabolisé en 4-OH propranolol dont l’activité bloquante est comparable à celle du propranolol. 
A l’inverse, le vérapamil (inhibiteur calcique) avec une biodisponibilité de 15 % est, à dose identique, 7 à 10 fois moins actif par voie orale que par voie intraveineuse : ses métabolites sont beaucoup moins actifs que le produit inchangé.
3. Par définition, les pro-drogues (précurseurs de médicament) ont une biodisponibilité nulle ou très faible puisqu’ils ne sont pas retrouvés dans la circulation générale : ils sont rapidement transformés en molécules responsables de l’activité.
4. Une faible biodisponibilité ne serait pas gênante en soi si elle était constante pour un même individu et entre les individus. Ceci n’est pas le cas dans la réalité. Plus la biodisponibilité d’un médicament est faible, plus ses variations auront d’effet sur son profil pharmacocinétique.
Exemple : la biodisponibilité d’un médicament varie au maximum de 5 % entre les individus. Si sa biodisponibilité est faible (10 % en moyenne par exemple) elle peut alors passer de 10 % à 15 % = 50 % d’augmentation relative. A l’inverse si sa biodisponibilité est forte (90 % en moyenne par exemple), une variation de 5 % aura beaucoup d’effet relatif.

 

Distribution

Une fois la circulation sanguine atteinte, les médicaments vont se distribuer dans l’organisme. Les caractéristiques physico-chimiques du médicament conditionnent son affinité pour les différents tissus mais d’autres facteurs vont influencer la distribution.

Fixation aux protéines plasmatiques

Dans la circulation générale, le médicament peut se lier aux protéines plasmatiques, présentes en grande quantité, pour former des complexes. Il s’agit le plus ouvent d’une liaison réversible et en équilibre tel que :

Médicament libre + Protéine libre ⇔ Complexe médicament-protéine

Seul le médicament libre est actif

Différentes protéines plasmatiques et structures cellulaires sont impliquées :

  • Albumine++
  • Alpha1 glycoprotéine acide (AAG)++
  • Lipoprotéines
  • Gammaglobulines
  • Cellules sanguines (érythrocytes, polynucléaires, lymphocytes, plaquettes)

La fixation aux protéines plasmatiques dépend beaucoup des caractéristiques acido-basiques du médicament. Schématiquement :

SAVOIR INTERPRETER LA DEFIXATION PROTEIQUE :
  Type 1 Type 2
Nature du médicament Acide faible Base faible / substance
non ionisable
Protéine fixatrice Albumine Albumine
AAG
Affinité Forte Faible
Nombre de sites de fixation Petit Grand
Possibilité de saturation Oui Non
Possibilité d’interaction Possible Improbable


SAVOIR INTERPRETER LA DEFIXATION PROTEIQUE :
Le seul pourcentage de fixation aux protéines est insuffisant pour comprendre les conséquences de la fixation sur la pharmacocinétique d’un médicament.
En effet il existe un équilibre entre le plasma, les tissus et les voies d’élimination.
Lorsqu’il est défixé un médicament fortement fixé aux protéines plasmatiques est soit éliminé soit distribué vers les tissus. Si les voies de métabolisme sont efficaces, cette défixation n’aura le plus souvent aucune conséquence.

En pratique, la fixation protéique n’est à considérer que si elle est élevée (> 90 %) et si le médicament a une marge (ou un index) thérapeutique étroite (concentration toxique proche de concentration efficace).

Diffusion tissulaire

Généralement, la distribution se fait dans l’espace extracellulaire (volume plasmatique + volume interstitiel) et peut aussi comprendre le volume cellulaire. Pour diffuser les médicaments doivent passer les membranes tissulaires. Dans certains tissus (foie…), la paroi vasculaire est composée de capillaires discontinus permettant une diffusion facile du médicament. A l’opposé dans d’autres organes (cerveau et barrière hémato-encéphalique…) la paroi vasculaire est composée de capillaires continus difficilement franchissable.
Les mécanismes du passage trans-membranaire du médicament sont identiques à ceux exposés pour l’absorption digestive.
La diffusion tissulaire est donc dépendante de

  • Caractéristiques physico-chimiques du médicament (lipophilie)
  • Capacité du médicament à franchir les parois vasculaires et cellulaires
  • La fixation protéique (sanguine et tissulaire)
  • Le débit sanguin tissulaire (très élevé pour le foie et le rein, faible pour l’os et la peau…)

Volume apparent de distribution

Il est difficile de quantifier la distribution d’un médicament compte-tenu de l’impossibilité de mesurer les concentrations tissulaires, seul le secteur plasmatique étant facilement accessible.
La relation entre la quantité totale de médicament présente dans l’organisme et la concentration observée au niveau plasmatique s’exprime par le Volume de distribution. Connaissant la dose administrée (D) et la concentration plasmatique (C) extrapolée à l’origine Co après injection intraveineuse, il est en effet simple de calculer ce Volume de distribution

V= dose/Co

Cette méthode est souvent fausse, à cause de l’imprécision régnant sur l’estimation de cette concentration à l’origine, du fait des phénomènes de distribution qui rendent hasardeuse toute extrapolation.
Il est de loin préférable d’utiliser la relation qui existe entre la clairance et la constante d’élimination k.

V= Cl/k= dose/aire sous la courbe x k

La valeur obtenue par ce calcul est en fait le volume apparent de distribution qui serait atteint en supposant une répartition homogène de la molécule dans un volume tel que la concentration de médicament serait partout identique à celle du plasma. Si une substance est fortement fixée au niveau tissulaire, la concentration plasmatique sera faible et le volume de distribution grand et réciproquement.
Le volume de distribution n’est cependant pas une représentation anatomique de la répartition de la molécule Des médicaments comme les antidépresseurs imipraminiques peuvent atteindre des valeurs supérieures à mille litres (au lieu des 40 litres d’eau corporel de l’homme standard : 3 litres plasma + 12 litres de liquide interstitiel + 25 litres de liquide intra-cellulaire) reflétant les très faibles concentrations plasmatiques atteintes après des doses thérapeutiques.

Volumes de distribution (valeurs moyennes) (litres/kg)

clofibrate : 0,08 (diffusion tissulaire faible)
halopéridol : 25,00 (diffusion tissulaire élevée)

Une des conséquences cliniques de cette caractéristique pharmacocinétique est qu’en cas d’intoxication par surdosage, il sera vain d’entreprendre une épuration extra-rénale par dialyse pour toutes les molécules à grand volume de distribution : le dialyseur n’ayant accès qu’à des quantités circulantes très faibles, l’efficacité de l’épuration sera insignifiante.

Facteurs modifiant la distribution

  • Volume liquidiens de l’organisme
    • Age (nourrisson…)
    • Déshydratation
  • Rapport masse maigre/tissu adipeux
    • Obésité
    • Age
  • Hémodynamique
    • Etat de choc
    • Insuffisance cardiaque chronique
  • Modifications des protéines plamatiques
  • Diminution de la concentration d’albumine
    • Grossesse
    • Syndrome néphrotique
    • Dénutrition
    • Grands brûlés
    • Cirrhose
  • Diminution AAG
    • Grossesse
    • Contraceptifs oraux
    • Age : nouveau-né
    • Cirrhose
  • Augmentation de la concentration AAG
    • Etats inflammatoires
    • Affections rhumatologiques
    • Etats infectieux sévères

Métabolisme et élimination des médicaments

L’élimination des médicaments de l’organisme résulte de l’addition de plusieurs processus. Elle comprend la capacité métabolique de différents organes, en premier lieu le foie et l’excrétion sous toutes ses formes, en particulier rénale (urine) mais aussi hépatique (bile).

Biotransformations

Définition

L’analyse du métabolisme d’un principe actif est avant tout une approche descriptive des diverses voies métaboliques et de leur importance relative, ainsi que des conséquences sur l’élimination du médicament.
Le terme de métabolisme fait référence à la transformation, par une réaction enzymatique d’un médicament en un ou plusieurs autres composés actifs ou inactifs au plan pharmacologique. De nombreux tissus peuvent réaliser cette transformation (peau, poumon, rein, intestin...). Néanmoins le principal site de biotransformation est situé au niveau hépatique, dans les enzymes des microsomes.
Ceci est expliqué par le flux sanguin très important du foie, organe épurateur, par rapport aux autres organes : il reçoit environ 1,5 litres de sang par minute (1,2 l par la veine porte et 0,3 l par l’artère hépatique). Les hépatocytes contiennent un grand nombre d’enzymes impliquées dans la transformation des médicaments, en particulier les réactions d’oxydoréduction, les hydroxylations ou la rupture oxydative des liaisons N-C et O-C. L’élément fondamental de ce système enzymatique est le cytochrome P450 comprenant de nombreuses isoenzymes.
Schématiquement on distingue 2 phases de métabolisme selon les processus de transformation induits par ces enzymes : les réactions de phase I et celles de phase II.

Réactions de phase I

  • Les réactions d’oxydation sont majoritairement localisées dans les microsomes hépatiques. Elles consomment du NADPH (nicotinamide phosphate réduit), de l’oxygène moléculaire et passent par les cytochromes P450.
  • Les réactions de réduction sont beaucoup moins fréquentes et moins bien explorées. La réduction n’intervient pas exclusivement au niveau hépatique mais également dans l’intestin via la flore bactérienne.
  • L’hydrolyse enfin est une voie métabolique banale, qui intervient dans le foie, dans différents tissus et même dans le plasma. Les enzymes de type des estérases sont le plus souvent non spécifiques. La réaction d’hydrolyse par clivage d’un ester ou d’un amide, est chez l’homme, très rapide.

L’oxydation, la réduction et l’hydrolyse sont des biotransformations regroupées sous le terme de « métabolisme de phase I » qui conduit à des dérivés dont les groupements fonctionnels sont le plus souvent des hydroxyles (-OH), des amines (-NH2) ou des carboxyles (-COOH).

Réactions de phase II

Les groupements fonctionnels issus des réactions de phase I peuvent être ensuite conjugués. C’est la réaction de phase II.
Les mécanismes de conjugaison chez l’homme font généralement appel à l’acide glucuronique, au glycocolle, au sulfate ou à l’acétyl.
Glucuroconjugaison. La conjugaison avec l’acide glucuronique est la plus fréquente des conjugaisons.
Elle est catalysée par le système enzymatique de la glucuronyltransférase et concerne les molécules possédant un groupement hydroxylé, carboxylé ou aminé. Les glucuronides sont très
hydrosolubles ce qui explique la facilité avec laquelle ils sont éliminés dans l’urine et la bile. Dans quelques cas, les esters sont instables et après hydrolyse dans l’urine ou le plasma redonnent la molécule mère.

COMPRENDRE LE METABOLISME DES MEDICAMENTS

  1. Lorsqu’un médicament est métabolisé, il l’est rarement de façon unique et plusieurs voies métaboliques sont possibles. Tous les métabolites ne sont d’ailleurs pas toujours identifiés (en particulier à cause des problèmes analytiques qui se posent pour les isoler, les caractériser et définir leur structure).
  2. Il existe une certaine spécificité pour certains substrats : les différents cytochromes ont en fonction de leur structure protéique une affinité différente pour les divers substrats
  3. Certains substrats modifient l’activité des enzymes responsables des biotransformations (augmentation = inducteur ; diminution = inhibiteur)
  4. Certaines enzymes des voies de métabolisme du médicament sont soumises à des polymorphismes génétiques qui peuvent modifier leur activité métabolique. On distinguera alors des métaboliseurs lents, intermédiaires, rapides et même ultra-rapides. Ce facteur intervient dans la variabilité entre les individus de réponse à un médicament.
  5. Les médicaments qui ont une forte affinité pour les enzymes hépatiques ont après administration
    orale une faible biodisponibilité due à l’effet de premier passage hépatique.
Principales isoenzymes du cytochrome P450 humain impliquées dans le métabolisme des médicaments (liste de molécules et de cytochromes non exhaustive)
  CYP1A2 CYP2C9* CYP2D6* CYP3A4
Substrat théophylline
caféine
Phenytoine
Diclofenac
Warfarine
codéine
captopril
imipramine
fluoxétine
metoprolol
ciclosporine
tacrolimus
ketoconazole
midazolam
statine
Inhibiteur cimétidine
quinolones
fluvoxamine
Isoniazide
ritonavir
quinidine
fluoxetine
macrolides
naringenine (jus pamplemousse)
Antifungiques azolés
Antiprotéases
Inducteur rifampicine
omeprazole
cigarette
rifampicine   carbamazépine
phénytoine
phénobarbital
Millepertuis (tisanes...)

* = polymorphisme génétique avec retentissement fonctionnel

 

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Cas particulier des énantiomères

Un point précis du métabolisme mérite d’être souligné : les isomères. En effet, de nombreux médicaments possèdent dans leur structure chimique un carbone asymétrique, de sorte qu’ils ne sont pas uniques mais existent sous forme racémique. Les énantiomères, qui au plan physico-chimique ne diffèrent que par leur pouvoir rotatoire, ont souvent des propriétés pharmacodynamiques très différentes, en terme d’activité. Bien plus, les voies métaboliques ne sont pas les mêmes pourchaque énantiomère. L’exemple le plus ancien et le mieux étudié est celui de la warfarine, un anticoagulant antivitamine K. Chez l’homme (et non chez l’animal) la S (-) warfarine est 5 fois plus puissante que la R (+) warfarine, mais l’élimination de cette dernière est plus lente : la demi-vie de la R-warfarine est en moyenne de 37 heures contre 25 pour la S-warfarine. De plus la S (-) warfarine est d’abord oxydée tandis que la R (+) warfarine est majoritairement réduite. Les conséquences cliniques de ces différences se trouvent dans la grande variabilité interindividuelle des réponses à une dose donnée et dans les interactions médicamenteuses variant avec les produits coadministrés (ex. : phénylbutazone).

Elimination

Elimination hépatique

Outre ses capacité métaboliques, le foie participe à l’excrétion des médicaments hors de l’organisme par le biais du système biliaire.
Après excrétion dans la bile, le médicament se retrouve dans la lumière intestinale où il peut être réabsorbé : c’est le cycle entéro-hépatique.

Elimination rénale

La plupart des molécules sont éliminées dans les urines, soit sous forme inchangée, soit sous forme de produits de dégradation. Le plus souvent les médicaments ou leurs métabolites ont une masse moléculaire bien inférieure à 5000 et sont de ce fait filtrés par le glomérule. Seule la partie non fixée est filtrée.
La réabsorption tubulaire intervient tout au long du néphron. Il s’agit le plus souvent d’un processus passif qui est influencé par le degré d’ionisation du médicament : seule la fraction non ionisée au Ph urinaire est réabsorbée. Cette propriété est utilisée dans certains surdosages pour accélérer l’élimination du médicament en alcalinisant les urines pour bloquer la réabsorption.
Une sécrétion active est également observée pour quelques molécules, entre autres des cations ou anions qui sont sécrétés dans la lumière du tubule par des systèmes de transport spécifiques, consommant de l’énergie et à capacité saturable. On peut donc observer des phénomènes de compétition.

Autres voies d’excrétion

Les autres voies (salivaires, pulmonaire…) sont usuellement négligeables par rapport aux voies rénale et hépatique.
Néanmoins on soulignera l’importance de la voie lactée pouvant donner des risques d’intoxications du nourrisson lors de l’allaitement.

Quantification du métabolisme et de l’élimination

Notion de clairance

La capacité globale de l’organisme à éliminer une molécule est la clairance, définie comme le volume de plasma totalement épuré par unité de temps ; elle est ainsi habituellement exprimée comme un débit en ml/min.
La clairance totale est égale à la somme des clairances de chaque organe susceptible d’intervenir dans l’élimination du médicament : clairance rénale, hépatique, intestinale, pulmonaire, etc.
La notion de clairance recouvre deux aspects complémentaires l’un de l’autre :

  • la biotransformation du composé parent en métabolites dans les différents organes (foie++, intestin, peau, etc.),
  • l’excrétion du composé inchangé par les voies classiques (rein++, voies biliaires, sueur,larmes, etc.).

On peut aussi définir la clairance d’un organe qui traduit la capacité de cet organe à extraire un médicament d’un volume sanguin par unité de temps. On s’intéresse plus particulièrement à la clairancehépatique et la clairance rénale.

Notion de coefficient d’extraction

Pour un organe on a :
Clairance = Débit sanguin(Q) × Coefficient d’extraction de l’organe
et

E = concentration sanguine artérielle(Ca) – concentration sanguine veineuse(Cv)/concentration sanguine artérielle(Ca)

La capacité d’un organe à éliminer un médicament est ainsi exprimée par la fraction du flux sanguin le traversant qui est complètement épurée du médicament par unité de temps. Cette fraction est définie comme le coefficient d’extraction E.
Les médicaments peuvent ainsi être divisés en plusieurs groupes selon leur comportement au niveau de l’organe. On définit classiquement les médicaments en :

  • fortement extraits si E > 0,7
  • moyennement extraits quand 0,3 < E < 0,7
  • faiblement extraits quand E < 0,3

Lorsque la molécule est totalement extraite du sang lors de son passage à travers l’organe, la clairance (Cl) du médicament est égale au débit sanguin à travers ce même organe :

E = Ca – 0/Ca = 1

Or Cl = Q × E donc ici Cl = Q.

Exemple : D’une façon simple, la clairance hépatique indique le volume virtuel de sang perfusant le foie qui est totalement débarrassé du médicament par unité de temps. Le flux sanguin hépatique est normalement de 1,5 l/mn chez l’adulte de 70 kg. Si le médicament est essentiellement éliminé sous forme de métabolites par le foie et que son coefficient d’extraction est de 0,50, la clairance hépatique de ce produit sera donc de 0,75 l/mn pour ce sujet. A contrario, un coefficient d’extraction proche de zéro signifie que la clairance hépatique est très faible et donc qu’il ne participe pas à l’élimination de ce médicament.

Classification de différents médicaments selon leur coefficient d’extraction hépatique (Eh) ou rénal (Er)
  faiblement extrait
0 < E < 0,3
moyennement extrait
0,3 < E < 0,7
Fortement extrait
0,7 < E < 1
Extraction hépatique
(Eh)
phénytoïne
diazépam
théophylline
codéine
nortriptyline
quinidine
aspirine
désipramine
morphine
propranolol
Extraction rénale
(Er)
Furosémide pénicillines Glucuronoconjugués

 

Clairance hépatique

La clairance hépatique se décompose en deux :

  • clairance métabolique
  • clairance biliaire

Clairance métabolique


Elle dépend d’une part de la clairance intrinsèque qui est la capacité du ou des systèmes enzymatiques hépatiques à métaboliser le médicament indépendamment des autres facteurs
(débit sanguin par exemple). Elle traduit la fonction brute du foie.
Elle dépend d’autre part de la fraction libre plasmatique du médicament qui est fonction du degré de fixation protéique.
On peut alors distinguer 2 situations :

  • Lorsque le foie extrait fortement un médicament (Eh > 0,7), l’élimination métabolique est dite débit-dépendent. En effet Eh tend vers 1 alors Clh = Qh × Eh = Qh. Tous les facteurs qui influenceront le débit hépatique (cf infra) modifieront donc l’élimination de ce médicament.
  • Lorsque le foie extrait faiblement un médicament (Eh < 0,3), l’élimination dépend de la clairance métabolique (fraction libre du médicament et clairance intrinsèque)

Clairance biliaire


C’est la capacité du système biliaire à éliminer le médicament. Ce système élimine princifaiblementpalement les molécules de forte masse moléculaire. La sécrétion biliaire est le plus souventactive par le biais de transporteurs.


Facteurs influencant la clairance hépatique

 

  • Modification du débit sanguin hépatique : Insuffisance cardiaque ; Shunt porto-cave, repas, médicaments (béta-bloquants, verapamil…)
  • Modification de la clairance intrinsèque : Induction & Inhibition enzymatique (cf supra) ; polymorphismes génétiques ; insuffisance hépato-cellulaire ; hypoxie ; âge
  • Modification de la fraction libre : cf distribution • Modification de la clairance biliaire : cholestase intra et extrahépatique

Clairance rénale

On a par définition Clr = Qr × Er
Mais aussi :
Cl rénale = Cl filtration + Cl sécrétion - Cl réabsorption
Facteurs influencant la clairance rénale

  • Modification du débit de filtration glomérulaire : Insuffisance rénale, insuffisance cardiaque, âge
  • Modification de la sécrétion tubulaire : Insuffisance rénale ; insuffisance cardiaque ; âge ; interaction médicamenteuse
  • Modification de la réabsorption tubulaire : pH, débit fraction filtrée, âge
  • Modification de la fraction libre : cf distribution

Calcul de la clairance

La clairance sanguine totale (ou systémique) est généralement calculée à partir des données sanguines du médicament obtenues après injection intraveineuse (bolus) selon la formule :

Cl = dose/aire sous la courbe

Si l’on administre le médicament par voie orale, il faut dans le calcul de la clairance tenir compte de la fraction qui atteint réellement la circulation, ce que l’on exprime par :

Cl = F × dose orale/aire sous la courbe après voie orale

où F est la biodisponibilité

Remarque
Si l’on ne pondère pas par la fraction F, cela revient à surestimer la clairance ; à l’extrême si la molécule n’est que peu résorbée au niveau du tractus gastro-intestinal, les concentrations
sanguines seront très faibles, la surface sous la courbe tendra vers zéro et la clairance sera très élevée, donnant l’illusion d’une grande capacité d’élimination d’une dose de médicament alors qu’en fait ce médicament n’a jamais atteint la circulation.

La clairance rénale est aussi facilement calculable puisque l’on peut doser dans les urines la quantité de médicament éliminé.
Par contre, la clairance hépatique est difficile à quantifier (la clairance biliaire nécessiterait de réaliser des prélèvements biliaires, la clairance intrinsèque est difficile à mesurer…).
On peut alors la déduire en considérant : Clairance totale = Clairance rénale + Clairance non rénale (= hépatique notamment)

Demi-vie d’un médicament

Un paramètre synthétique est largement utilisé pour exprimer l’élimination d’un médicament de l’organisme : la demi-vie. La t1/2 correspond au temps nécessaire pour passer d’une concentration plasmatique à sa moitié, quel que soit le niveau de cette concentration. Le facteur de proportionnalité, entre la dose administrée et la concentration plasmatique, est le volume de distribution. Une autre manière d’exprimer la même notion est de considérer la t1/2 comme le temps mis pour diminuer de moitié la quantité totale de molécule contenue dans l’organisme quelle que soit la dose.
Généralement la demi-vie est calculée à partir des concentrations plasmatiques mesurées durant la phase d’élimination.

t1 ⁄ 2= 0,693/Ket Ke = Log(C1 ⁄ C2)/t2 – t1

C1 est la concentration au temps 1 et C2 la concentration au temps 2.
L’élimination de la molécule inchangée ne peut se faire qu’à partir des organes d’élimination, en contact avec le sang ou le plasma. Comme par ailleurs la quantité de médicament dans le sang ou le plasma à tout moment dépend du volume de distribution, la vitesse de disparition du médicament dépendra à la fois de la clairance et du volume de distribution. D’où :

t1 ⁄ 2 = 0,693 × V/Cl

Pour une clairance élevée, les molécules à petit volume de distribution, donc à concentrations plasmatiques élevées, seront éliminées avec une demi-vie courte et réciproquement. La t1/2 n’est ainsi qu’un résumé de deux paramètres physiologiques caractéristiques de chaque molécule, la clairance et le volume de distribution.
La demi-vie n’est donc pas le reflet unique de l’élimination du médicament mais un critère composite lié à la distribution et à l’élimination de celui-ci.
Ainsi, des situations cliniques existent où la t1/2 reste constante alors que l’élimination du médicament est altérée. Mais Cl et Vd ont varié de la même proportion dans le même sens (c’est le cas chez l’insuffisant rénal pour certains médicaments).
Les études pharmacocinétiques chez les malades qui n’utilisent que la demi-vie comme l’indicateur de l’élimination se trouvent parfois faussées car elles négligent le fait qu’une pathologie donnée puisse modifier la clairance et/ou le volume de distribution : si l’on est dans le cas où Vd et Cl sont diminués, tous les deux de la même proportion, la t1/2 calculée selon l’équation restera inchangée mais les concentrations plasmatiques du médicament auront augmenté et ce de façon potentiellement importante. Les risques de toxicité peuvent augmenter en même temps.

En pratique, la t1/2 intervient dans la réflexion pour établir le rythme posologique. Elle permet d’estimer le temps mis pour atteindre le plateau d’équilibre (5t1/2 dans tous les cas) et la fluctuation de concentrations entre les prises. Lorsqu’un médicament est administré en chronique, le profil des concentrations dépendra du rapport entre la t1/2 et l’intervalle entre les prises.

Facteurs intervenant dans la détermination du rythme posologique
  • t1/2
  • Relation PK(concentrations) / PD (effet) : reliée ou non ?
  • Cmax / Crésiduelle : effet pic recherché ou non ? (ex : antibiotiques)
  • Facteurs physiopathologiques influencant la PK
  • Durée de traitement / Observance prévisible

 

Lorsque la dose administrée est totalement éliminée avant la dose suivante, le profil de concentrations sera une succession de pics identiques à une prise unique. Si au contraire, une prise médicamenteuse intervient alors que la dose précédente n’est pas éliminée, cette nouvelle dose vient s’ajouter au reste présent dans l’organisme : il y a accumulation jusqu’à l’obtention du plateau d’équilibre, en 4 à 5 t1/2 instant où la quantité apportée par chaque prise compense la quantité éliminée entre deux prises. Plus l’intervalle entre deux administrations est petit en comparaison de la t1/2, plus le reliquat auquel vient s’ajouter la nouvelle dose est grand et plus la molécule s’accumule
dans l’organisme

1 t1/2 = 50 % dose éliminée
2 t1/2 = 75 % dose éliminée
3 t1/2 = 87.5 % dose éliminée
3.3 t1/2 = 90 % dose éliminée
5 t1/2 = 97 % dose éliminée
7 t1/2 = 99 % dose éliminée

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Date de dernière mise à jour : 01/11/2016

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